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背景

GCP規(guī)定所有的臨床試驗的信息應該被記錄、處理和保存，并能被準確地核查、報告和解釋，其記錄應該體現(xiàn)為一個獨立的文檔體系而不需要申辦方或機構人員的額外解釋。

臨床試驗主文檔（The trial master file, TMF) 是臨床試驗中產(chǎn)生的所有相關的紙質或電子文檔，是依據(jù)GCP法規(guī)，并結合公司SOP，對藥物臨床試驗所產(chǎn)生的資料進行的一系列規(guī)范化操作管理。作為一種回顧性分析，一個完整的試驗主文檔應可以完整地再現(xiàn)臨床試驗的過程。試驗主文檔的存在可證明數(shù)據(jù)采集的可重復性，具有其科學的價值。

我們要時刻謹記一個原則那就是沒有記錄，就沒有發(fā)生。

所以文件是再現(xiàn)整個試驗流程的重要依據(jù)。這些文件反映研究者、申辦者和監(jiān)察員對GCP和所有的現(xiàn)行管理要求的依從性。

TMF和ISF（研究者文件夾）都是過程文件，只不過一個歸檔于研究者處，一個在申辦方歸檔，里面的文件大部分是相同的，區(qū)別在于原件和復印件，但有一些只能歸檔于申辦方的文件，具體要求參考GCP附錄和ICP GCP第八節(jié)必要文件的內(nèi)容。

原則

及時，如實，完整，記錄

TMF的藥政要求

人用藥品注冊技術規(guī)范國際協(xié)調(ICH)GCP為了在歐洲、美國、日本統(tǒng)一標準以利于相互之間接受臨床數(shù)據(jù),要求所有ICH指南覆蓋的國家和地區(qū)建立試驗主文檔,使得通過基本文檔個別和整體地評價臨床試驗的實施及所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質量成為可能。在有些地區(qū),如美國盡管沒有明確要求試驗主文檔,但要求ICH GCP應該被遵守,即要求去創(chuàng)建和維護試驗主文檔。臨床記錄作為電子申報的一部分,必須符合FDA 21 CFR 11電子記錄認證和稽查的要求。

EMA發(fā)布了題為“為確保臨床試驗在內(nèi)容、管理、存檔、審計和檢查等方面更符合GCP規(guī)定，對（電子或紙質）臨床試驗主文件（Trial Master Files ，TMF）的相關要求”的指南草案。該指南內(nèi)容多數(shù)來自經(jīng)修訂的TMF反思報告（reflection paper）及最新修訂的ICH E6，涵蓋臨床試驗的內(nèi)容、管理、歸檔、審計和檢查等方面。歐盟藥品管理局EMA要求發(fā)起人和研究者“在臨床試驗結束后，應將TMF資料存檔至少保存25年”。

TMF的良好管理的策略和方法

1. 文檔建立 要求：針對項目特性確定所需要的 TMF list。每個項目在研究者會與首家中心啟動前， 由PM將 TMF 的要求清晰列出，將項目文檔需求明確至 CTA并簽字確認，建立TMF

2. 審核存放 要求：完整正確、 標識清晰。審核存放流程形式為 CRAs 的資料全部寄送 CTA 處， CTA 做初步的核查，將文檔分為以下三類：一類：基本符合歸入 TMF 中；二類：完全不符合， 直接退回；三類：需要 PL 審核的， PL 審核完畢轉由 CTAs 歸入 TMF ；

3. 缺失匯報 要求：按時體現(xiàn)、 內(nèi)容明確。定期的文檔匯報如實反應 TMF 進展的同時， 也為滯后的內(nèi)容做了突出的督促和提醒，明確出項目成員的一些工作拖欠和目前及下一步資料完善的重點

4. 文檔交接重點：及時、 完整、 留證。

4.1 CRA 研究文件交接核查清單

4.2 CRA/PL 中心交接表

4.3 PM 研究文件交接核查清單

4.4 與申辦方資料交接簽收單，最好加蓋公章各個文件一式兩份

監(jiān)管當局視察或稽查時的常規(guī)發(fā)現(xiàn)

當英國藥物和健康產(chǎn)品管理局和歐洲藥品管理局開展臨床試驗核查時，試驗主文檔是核查的基礎。核查員希望在核查時試驗主文檔已準備好。對于英國藥物和健康產(chǎn)品管理局來說，如果因試驗主文檔權限問題導致了核查天數(shù)的延長，可能會導致重大發(fā)現(xiàn)。美國食品藥品監(jiān)督管理局不要求訪問申辦方的試驗主文檔，但是他們希望申辦方以可讀的方式提供所需要的記錄文件。一種可能的方式是，申辦方和研究者一起準備有關記錄文件，或者申辦方準備記錄文件的紙質復印件。

GCP視察時常常發(fā)現(xiàn)試驗主文檔的一些問題:

① 無法按GCP視察員的要求為視察員提供完整的試驗主文檔(紙質或電子)。

② 紙質試驗主文檔的結構混亂，不清的索引等不利于及時檢查和評價臨床試驗的實施。

③ 申辦方提供的是非試驗主文檔原件,其和正式的試驗主文檔不一致。

④ 申辦方需被迫使用CRO的文件記錄結果，并在試驗結束時將TMF系統(tǒng)映射到制藥企業(yè)的結構中。申辦方員工雖然是電子試驗主文檔的系統(tǒng)用戶,卻無法找到視察員所要求的文件。

⑤ 按照SOP執(zhí)行的工作或其他事件(如項目組會議、培訓等)沒被一一記錄歸檔,無法再現(xiàn)臨床試驗如何被執(zhí)行文檔的歸檔錯誤,比如將其他試驗的文檔錯誤存檔。

⑥ 反復發(fā)生的文件標簽錯誤導致審閱時間的浪費。

⑦ 文檔上傳后無跟蹤清單去準確地查找。

⑧ 文檔的不完整,對上傳的電子試驗主文檔缺乏有效的QC, 包括抽樣比例、數(shù)據(jù)錯誤率等應該被歸檔。比如文檔的準確性、缺頁、錯誤的文檔等。

良好的試驗主文檔管理對一個臨床試驗的成功與否是非常關鍵的一個良好有序的試驗主文檔，其完整性和準確性也是臨床試驗執(zhí)行風格的一種體現(xiàn)。