方案偏離&方案違背

方案偏離（Protocoldeviation，PD）
　　在研究者控制下的、未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的研究方案的試驗(yàn)設(shè)計(jì)或程序的任何變化、分歧或者背離。

方案違背（Protocolviolation，PV）
　　方案違背是違反IRB批準(zhǔn)的方案，它可影響到受試者的權(quán)益、安全性和獲益，或研究數(shù)據(jù)的完整性、精確性和可靠性。

二者又存在什么樣的關(guān)系呢？

在實(shí)踐中，我們通常將輕微的方案偏離稱之為方案偏離，即受試者尚無實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)，且不影響到試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)評估。而嚴(yán)重的方案偏離，則稱之為方案違背。方案違背是方案偏離的一種，PV比PD嚴(yán)重，就像SAE和AE一樣的關(guān)系。PV一般需要在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告。

通過判斷有沒有嚴(yán)重影響到受試者權(quán)益、安全、獲益、或研究數(shù)據(jù)完整性、精確性、可靠性程度來確定方案偏離是否屬于方案違背。

1、在實(shí)際操作中常見的方案偏離

（1）訪視/觀察/檢查在時(shí)間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評價(jià)的有效性。

（2）方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒有設(shè)計(jì)在病例報(bào)告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查條件等。

（3）觀察/評價(jià)不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗(yàn)中，忘記測量血壓。

總結(jié)，常見方案偏離可歸類為7項(xiàng)：

1）不符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；2）知情同意簽署不規(guī)范；3）觀察/評價(jià)記錄不全；4）藥物管理存在疏漏；5）不良事件及合并用藥不當(dāng)；6）檢查漏項(xiàng)/超窗；7）其他。

2、以下情況不屬于PD

（1）因?yàn)樘崆爸兄乖囼?yàn)（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗(yàn)），中止后的檢查未做。

（2）由于不良事件而中止研究藥物。

（3）按照方案規(guī)定，因?yàn)椴涣际录鴷和Ｑ芯坑盟帲S后又重新開始服藥。

3、在實(shí)際操作中常見的方案違背

因受試者依從性、研究者操作、方案設(shè)計(jì)缺陷、社會(huì)公共事件或節(jié)日、不可抗力等，均可能導(dǎo)致方案違背。

Ⅰ.有傷害到受試者的實(shí)質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)

（1）受試者接受了不正確的治療或劑量，達(dá)到了影響受試者安全或統(tǒng)計(jì)分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時(shí)間和/或漏服研究藥物。②方案規(guī)定符合某些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標(biāo)準(zhǔn)卻在繼續(xù)服藥。③服錯(cuò)藥物，如隨機(jī)化或配藥環(huán)節(jié)出錯(cuò)，患者得到錯(cuò)誤的（研究或?qū)φ眨┲委?。④超劑量用藥影響了受試者的安全或統(tǒng)計(jì)分析。

（2）方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和/或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開始服藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到時(shí)就讓患者又開始用藥。

（3）在試驗(yàn)過程中，受試者發(fā)生了符合中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況或達(dá)到了退出標(biāo)準(zhǔn)而沒被退出試驗(yàn)。

（4）受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”。

Ⅱ.方案偏離影響到試驗(yàn)收集數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性

重大方案違背

（1）沒有符合入、排選標(biāo)準(zhǔn)而被納入試驗(yàn)。

（2）不遵循方案操作規(guī)程而錯(cuò)誤治療受試者。

（3）沒有得到IRB批準(zhǔn)改變方案。

（4）未能按照方案要求進(jìn)行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查。

例如：①在方案規(guī)定的時(shí)間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。②不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。③沒做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險(xiǎn)，如在服用有潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物的試驗(yàn)中，沒有監(jiān)測肝功能等。

（5）丟失樣本或數(shù)據(jù)。

以下內(nèi)容根據(jù)嚴(yán)重程度評估輕重PD

Ⅲ.方案偏高屬于違反受試者保護(hù)法律，管理法規(guī)及相關(guān)政策或?qū)儆谘芯空卟糠值牟僮?/h4>

（1）開始了試驗(yàn)相關(guān)流程才簽知情同意書。

（2）偽造研究和藥物記錄。

（3）沒有相應(yīng)的專業(yè)資質(zhì)和授權(quán)但做了相關(guān)的檢查或操作流程。

Ⅳ.涉及嚴(yán)重或不服從當(dāng)?shù)卣驒C(jī)構(gòu)的受試者保護(hù)管理法規(guī)或規(guī)程

（1）專業(yè)許可證或證書過期而繼續(xù)工作。

（2）重復(fù)輕微的方案偏離。

（3）獲取知情同意的過程不適當(dāng)，如由非授權(quán)的研究人員取得知情同意。知情同意版本更新后沒有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時(shí)間嚴(yán)重滯后。知情同意書填寫/簽署不規(guī)范（如簽名/日期不全，對提問回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實(shí)的日期等）,有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。

涉及受試者安全的事件都是重大方案違背

（1）試驗(yàn)藥物管理不當(dāng)，如藥物的運(yùn)輸、接收、分發(fā)、使用/計(jì)數(shù)沒有記錄；過期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應(yīng)資格的人員開試驗(yàn)藥處方給受試者；研究藥物存儲不安全等。

（2）不遵循嚴(yán)重不良事件報(bào)告的規(guī)定，如不良事件達(dá)到嚴(yán)重的等級卻未按嚴(yán)重不良事件報(bào)告；沒有在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)向有關(guān)方面報(bào)告；研究者經(jīng)常不對嚴(yán)重不良事件與研究藥物的因果關(guān)系做出判斷。

V.涉及違法倫理原則

（1）違反保密。

（2）不足或不合適的知情同意流程。

總結(jié)，已知的方案違背類型：

1）知情同意、2）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、3）試驗(yàn)操作流程、4）不良反應(yīng)/嚴(yán)重不良反應(yīng)、5）隨機(jī)、6）訪視窗、7）用藥依從性、8）合并用藥、9）實(shí)驗(yàn)室檢測、10）終點(diǎn)指標(biāo)評價(jià)、11）受試者退出、12）安全性監(jiān)管、13）研究資質(zhì)證書、14）原始文件、15）法規(guī)/倫理批準(zhǔn)、16）行政管理、17）重復(fù)違背、18）其他。

結(jié)合GCP，談?wù)勱P(guān)于方案偏離和方案違背的記錄和上報(bào)要求？比如說，在發(fā)生PV和PD時(shí)，哪種應(yīng)立即上報(bào)？

偏離方案的記錄與報(bào)告

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年更新）》和ICHGCP等均規(guī)定了倫理委員需明確要求研究者及時(shí)報(bào)告試驗(yàn)方案的偏離，且要求研究者或者其他指定的研究人員應(yīng)當(dāng)對偏離試驗(yàn)方案予以記錄和解釋。

根據(jù)我國《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。向倫理委員會(huì)報(bào)告PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時(shí)才要求立即報(bào)告。

監(jiān)查員在監(jiān)查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)偏離方案時(shí)應(yīng)做好記錄。針對違反方案填寫“違反方案記錄表"，詳細(xì)記錄發(fā)現(xiàn)的時(shí)間、事件發(fā)生的時(shí)間及過程、原因及相應(yīng)的處理措施，并通報(bào)倫理委員會(huì)及申辦者?！斑`反方案記錄表"由研究者或監(jiān)查員填寫，并用郵件形式發(fā)給項(xiàng)目經(jīng)理審查，提出建議，并由申辦者批準(zhǔn)該受試者是否能進(jìn)行試驗(yàn)。

應(yīng)認(rèn)真而慎重對待每個(gè)方案的事件，而且一旦在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)，就即時(shí)進(jìn)行通報(bào)，從而使違反方案第一時(shí)間即得到糾正：①受試者該退出試驗(yàn)，就退出試驗(yàn)，不至于對受試者造成損害，從而保障受試者的權(quán)益；②其次，對試驗(yàn)質(zhì)量而言，避免問題擴(kuò)大化，出現(xiàn)大量違反方案的情況，避免對整個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)造成大范圍的影響；③使研究者重新審視違反方案的事件，從而引起重視，避免類似情況再次發(fā)生。

總結(jié)，1.定期倫理上報(bào)PD，嚴(yán)重偏離達(dá)到方案違背程度需立即上報(bào)倫理；2.一般偏離CRA監(jiān)查做好記錄，CRC自查發(fā)現(xiàn)時(shí)也隨時(shí)告知并記錄提醒CRA。

方案偏離定期或者及時(shí)上報(bào)倫理的目的

（1）及時(shí)糾正，避免或防止發(fā)生嚴(yán)重違反方案，保障受試者安全性；

（2）倫理起到一定的督促作用，各方角色重新審視違反事件，從而保障受試者的安全與權(quán)益；

（3）保障試驗(yàn)的整體試驗(yàn)質(zhì)量。

在試驗(yàn)中做哪些準(zhǔn)備可以避免方案偏離？比如：篩選前、篩選期、隨機(jī)取藥、藥物管理、血樣管理、文件管理、EDC管理幾個(gè)角度注意。

（1）篩選前
　　核對好批件上方案和知情同意書版本號；
　　查看授權(quán)表、熟悉方案和中心流程；
　　試驗(yàn)藥物儲存條件合規(guī)、設(shè)備物資齊全并可以正常使用。

（2）篩選期
　　錯(cuò)誤或者無效的知情
　　收集AE（不良反應(yīng)）&CM（合并用藥）不完整
　　漏做或者錯(cuò)誤的檢查項(xiàng)目（包括沒按照要求做檢查（時(shí)間&部位））
　　沒有合理安排好檢查順序，患者多采集一次血或多做一項(xiàng)檢查
　　參考方案中篩選期檢查流程，圖字結(jié)合，不確定部分和項(xiàng)目組確認(rèn)

（3）隨機(jī)發(fā)藥
　　對入排重視度不夠
　　隨機(jī)分層因素不理解，和研究者口頭確認(rèn)信息
　　隨機(jī)前后檢查順序方案中不確定
　　涉及入排核對表,發(fā)給申辦方，沒有收到申辦方明確回復(fù)后就隨機(jī)
　　隨機(jī)前病史還沒有收集完整
　　隨機(jī)前沒有核對his系統(tǒng)
　　未和研究者多次確定IWRS/EDC中隨機(jī)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性
　　涉及藥物劑量計(jì)算公式,直接輸入信息,不檢查準(zhǔn)確性（數(shù)據(jù)/指標(biāo)計(jì)算公式）
　　女性患者妊娠檢查未做就隨機(jī)
　　未完全確定入排是否合格就通知患者隨機(jī)訪視

（4）藥物管理
　　沒有先查看運(yùn)輸溫度記錄,先收藥
　　藥物接收未完整核對藥物編號
　　冰箱、溫度計(jì)沒測試直接投入使用
　　沒有斷電應(yīng)急措施
　　不熟悉中心藥物管理流程
　　每次取藥前都不核對溫度記錄
　　取藥發(fā)藥的沒有雙核對.核對信息不完整
　　發(fā)現(xiàn)藥物超溫，未及時(shí)處理或處理不當(dāng)
　　冰箱溫度計(jì)處理不當(dāng),出現(xiàn)故障或記錄缺失
　　回收藥物非常溫運(yùn)輸?shù)?，常溫運(yùn)輸了
　　藥物表格不及時(shí)填寫，寫回憶錄,出現(xiàn)很多邏輯錯(cuò)誤

（5）血樣管理
　　沒有按照方案要求，給患者多或少采集一管血
　　出現(xiàn)溶血，直接郵寄
　　沒有按照處理手冊處理（結(jié)果不準(zhǔn)確或檢測不出來）
　　冷凍和常溫血樣郵寄反了，backup和primary血樣郵寄反了等
　　用了過期的采血試劑盒
　　多個(gè)患者血樣處理,裝袋混淆
　　血樣郵寄快遞單未保存
　　沒有及時(shí)更新血樣采集處理記錄表

（6）文件、物資管理
　　科室本身設(shè)備,校準(zhǔn)證書/合格證過期,但已使用盲態(tài)和非盲物資管理末分開
　　首次篩選前，沒有按照說明書測試儀器，當(dāng)天使用過程中出現(xiàn)故障
　　原始文件丟失
　　不熟悉原始文件定義

（7）EDC管理
　　沒有完全按照原始數(shù)據(jù)錄入EDC
　　EDC修正后,原始數(shù)據(jù)沒有修改
　　AE&CM記錄不完整、不準(zhǔn)確

常見的糾正或預(yù)防措施

（1）經(jīng)與PI、PM和MA等溝通無需進(jìn)一步處理；

（2）組織研究者（或/及CRC）、CRA進(jìn)行再培訓(xùn)；

（3）研究者應(yīng)加強(qiáng)受試者的觀察隨訪；

（4）研究者應(yīng)加強(qiáng)受試者教育；

（5）修正研究方案；

（6）修正知情同意書；

（7）修正項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）質(zhì)量管理方法；

（8）穩(wěn)定研究隊(duì)伍，完善交接制度。

總結(jié)

PD和PV的區(qū)別是嚴(yán)重程度或是否影響受試者的權(quán)益，安全性和權(quán)益，或研究數(shù)據(jù)的完整性，精確性和可靠性。

方案違背病例會(huì)嚴(yán)重影響完全符合方案集（PPS）的病例數(shù)，當(dāng)偏離方案數(shù)據(jù)較多時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致研究的失敗。所以PD相關(guān)質(zhì)量控制應(yīng)在試驗(yàn)早期設(shè)計(jì)和執(zhí)行。臨床試驗(yàn)流程更新周期短，各種各樣的新情況都會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)，我們要記住定義和區(qū)分的原則，獨(dú)立思考的原則很重要。

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