國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布增材制造椎間融合器注冊審查指導(dǎo)原則的通告(2022年第39號)

發(fā)布時間：2022-11-14

為進(jìn)一步規(guī)范增材制造椎間融合器的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造椎間融合器注冊審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：增材制造椎間融合器注冊審查指導(dǎo)原則.doc

國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2022年11月3日

附件：

增材制造椎間融合器注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對增材制造椎間融合器注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對增材制造椎間融合器注冊申報資料的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于增材制造椎間融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等粉末床熔融增材制造工藝制造。本指導(dǎo)原則不包括對特殊設(shè)計的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開型、分體組合式、患者匹配、定制式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求?？梢愿鶕?jù)產(chǎn)品實際情況，增加表述增材制造材料和熱源的特征詞，例如激光選區(qū)熔融鈦合金椎間融合器。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-03-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則

產(chǎn)品注冊單元劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中關(guān)于注冊單元劃分的相關(guān)要求，椎間融合器臨床預(yù)期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產(chǎn)品可作為同一注冊單元，不考慮微創(chuàng)、開放、前路、后路等脊柱減壓手術(shù)術(shù)式區(qū)別。申報產(chǎn)品的增材制造材料、工藝不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號信息、交付狀態(tài)及滅菌包裝產(chǎn)品有效期信息。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實現(xiàn)椎間融合器實體加強(qiáng)結(jié)構(gòu)與三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化制造。

通過增材制造工藝制造的椎間融合器，提供椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，其實體加強(qiáng)結(jié)構(gòu)主要發(fā)揮力學(xué)支撐作用，其三維多孔結(jié)構(gòu)預(yù)期利于椎間融合。根據(jù)其具體制造工藝及結(jié)構(gòu)形式，闡明結(jié)構(gòu)設(shè)計的原理、作用方式和使用方法及圖示。

2.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。需描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（包括公差），例如椎間融合器的高度、長度、寬度、終板接觸面的傾角和弧度（如適用，添加尺寸描述信息）、植骨窗（如適用，添加尺寸描述信息）等。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如依據(jù)椎間融合器的高度、長度、寬度和傾角等尺寸信息劃分。

3.包裝說明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。

4.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料成分、增材制造工藝、適用范圍及產(chǎn)品性能指標(biāo)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機(jī)理、新功能。

5.適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結(jié)論一致。

5.1適用范圍：適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。例如：該產(chǎn)品與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用，適用于椎間融合術(shù)。

5.2預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群：說明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

5.4禁忌證（如適用）。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

    ?。ㄈ┓桥R床研究資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考YY/T 0316第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e）f）。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標(biāo)和檢驗方法。增材制造椎間融合器產(chǎn)品可參考《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、YY 0341.2《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第2部分：脊柱植入物特殊要求》和YY/T 1502《脊柱植入物 椎間融合器》的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內(nèi)容。

3.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量

產(chǎn)品的表面質(zhì)量需考慮其臨床植入要求滿足一定的表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量需考慮骨長入的性能。

外觀和表面缺陷需符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。還需對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不可出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良、絲徑斷裂等缺陷。

3.2.2尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標(biāo)注需明確椎間融合器的長度、寬度、高度和傾角。

3.2.3椎間融合器多孔結(jié)構(gòu)

需明確孔徑、絲徑、孔隙率、孔隙漸變梯度（如適用）、內(nèi)部連通性（如適用）、多孔結(jié)構(gòu)厚度（如適用）等。

3.2.4產(chǎn)品的力學(xué)性能

頸椎和胸腰椎融合器需分別規(guī)定壓縮剛度。

3.2.5無菌

無菌按GB/T 14233.2或中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。

3.2.6環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

需明確產(chǎn)品材料的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能等符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.5其他

如有不適用的項目，需予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

4.產(chǎn)品檢驗

注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

5.研究資料

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

5.1材料表征

對于合金粉末材料需提供詳細(xì)的質(zhì)量控制資料，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并明確其符合的標(biāo)準(zhǔn)和原材料供應(yīng)商信息等。

注冊申請人需對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品性能影響的驗證資料。

5.2打印工藝驗證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確與產(chǎn)品兼容的打印設(shè)備，明確增材制造艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，需驗證設(shè)備的穩(wěn)定性。需針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗證，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品的影響，包括產(chǎn)品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

5.3后處理方法以及驗證

后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。需評估后處理工藝對產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。

5.4關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元

需提供產(chǎn)品打印最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和設(shè)定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)。

5.5理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學(xué)成分、顯微組織及符合標(biāo)準(zhǔn)，說明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)、實體結(jié)構(gòu)的力學(xué)性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進(jìn)行研究，需考慮增材制造后不同結(jié)構(gòu)的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結(jié)構(gòu)的靜態(tài)強(qiáng)度、疲勞強(qiáng)度、彈性模量、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等，可為產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計和有限元分析過程提供相應(yīng)依據(jù)。

采用適用的方法對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測，如絲徑斷裂、閉孔等，并提供可接受依據(jù)。

5.6產(chǎn)品的金屬離子析出評價

增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，產(chǎn)品與塑形加工材相比，存在組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，且多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，可能導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。需針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及離子析出行為進(jìn)行研究，研究資料中需明確引用的標(biāo)準(zhǔn)、試驗方法、試驗介質(zhì)、溫度等，并對其可接受性進(jìn)行論證，需考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結(jié)果的影響，選取最差情況進(jìn)行試驗，試驗可參照YY/T 1802《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 增材制造鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

5.7產(chǎn)品的機(jī)械性能

最差情況的選擇需結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設(shè)計特征和預(yù)期使用部位等因素進(jìn)行分析，并提供選擇依據(jù)論述其合理性。如果采用有限元分析法，需提供有限元分析報告，包含模擬力學(xué)試驗加載條件，提供網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應(yīng)力應(yīng)變云圖等信息，根據(jù)結(jié)果分析論證產(chǎn)品型號規(guī)格最差情況選擇的合理性。必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的屬性參數(shù)。對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均需對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對力學(xué)性能有影響，需分別進(jìn)行研究。對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及注冊申請人聲稱的其他性能要求，需提交相應(yīng)的性能研究資料。

5.7.1增材制造椎間融合器的動靜態(tài)力學(xué)試驗

需按照YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗方法》標(biāo)準(zhǔn)實施動靜態(tài)力學(xué)性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動靜態(tài)力學(xué)測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動靜態(tài)力學(xué)測試報告。測試報告需包含測試樣品信息、設(shè)備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實際試驗圖片、各個樣品靜態(tài)測試載荷-位移曲線和動態(tài)測試載荷-循壞次數(shù)曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相關(guān)信息。需考慮不同型號規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸（如適用）、側(cè)開口窗尺寸（如適用）、傾角、長度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗，并提供選擇依據(jù)。需分別提供頸椎和胸腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結(jié)構(gòu)斷裂、顆粒脫落等情況進(jìn)行具體描述，需分析論證可接受性。

5.7.2增材制造椎間融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗

需按照YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法》規(guī)定的試驗方法評價增材制造椎間融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過測試獲得的融合器剛度Kd和系統(tǒng)剛度Ks用以計算聚氨酯泡沫塊Kp，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向。Kp值小，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向大，反之，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向小。

5.7.3增材制造椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到增材制造椎間融合器在打入椎體間隙時，敲擊可能造成融合器多孔結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)與實體結(jié)合處發(fā)生斷裂失效，需結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設(shè)計（多孔結(jié)構(gòu)和實體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機(jī)械配合設(shè)計、不同設(shè)計造成植入椎體間隙的阻力差異等因素，提供增材制造椎間融合器的抗沖擊性能研究資料。

5.7.4增材制造椎間融合器的防脫出性能

考慮增材制造椎間融合器在植入初期未形成骨長入的情況下存在脫出的風(fēng)險，需結(jié)合椎間融合器表面防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計，提供增材制造椎間融合器的防脫出性能研究資料。

5.8生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評價，需結(jié)合產(chǎn)品殘留粉末、耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價，必要時根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、材料介導(dǎo)的致熱性等。

5.9磁共振兼容性研究

申報產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進(jìn)行評估。需根據(jù)研究報告，列出MR試驗設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗證，需重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估，需在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險的可控性。

5.10清洗和滅菌研究

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。

考慮增材制造椎間融合器的設(shè)計特征、粉末床熔融成形工藝和后處理工藝（機(jī)加工、噴砂或化學(xué)清洗方法去除金屬粉末）過程，產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)和粗糙表面可能存在增加微生物負(fù)載水平、殘留金屬粉末、噴砂介質(zhì)、加工助劑和化學(xué)試劑等風(fēng)險，因此，建議參照ISO 19227標(biāo)準(zhǔn)，提供外觀、生物負(fù)載、細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)物污染（TOC/THC）、無機(jī)物污染、微粒污染等產(chǎn)品清潔度驗證資料。金屬粉末清洗效果驗證可參照YY/T 1809《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，論證清洗驗證方法的有效性，必要時需采用破壞性試驗對其清洗方法進(jìn)行驗證?？紤]到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗證需由申請人完成。對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)、安全性評價報告。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，根據(jù)WS310.2《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》進(jìn)行驗證。采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制報告。

5.11動物試驗研究

需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，需通過動物試驗證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果。如開展動物試驗研究，需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》進(jìn)行，研究增材制造椎間融合器產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)對骨長入效果的影響，關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應(yīng)的評價等，并遵循3R原則。需關(guān)注動物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

5.12穩(wěn)定性研究

申報產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗需對包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強(qiáng)度試驗、模擬運(yùn)輸?shù)?。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時需提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評價資料

注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)

申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。

申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

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