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　　根據(jù)ICH-E6的定義，所謂稽查（Audit），是由一個(gè)獨(dú)立的稽查部門對(duì)臨床研究進(jìn)行的一種系統(tǒng)的審核。不但要審核臨床研究的實(shí)施過(guò)程，還要審核臨床研究的有關(guān)記錄，以此判斷臨床研究的實(shí)施過(guò)程以及數(shù)據(jù)的記錄、分析、報(bào)告是否符合臨床研究方案、公司SOP，GCP和有關(guān)法規(guī)的要求。

　　根據(jù)國(guó)內(nèi)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年第57號(hào)）》的定義，稽查，指對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)和文件進(jìn)行系統(tǒng)的、獨(dú)立的檢查，以評(píng)估確定臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)的實(shí)施、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)的要求。

　　如果單從稽查的定義來(lái)看，很難了解其到底是在做什么。實(shí)際上，稽查同CRA平時(shí)所做的事情差不多。二者都是質(zhì)量控制，只是質(zhì)量控制的角度不一樣而已。

　　稽查有幾種不同的形式。有CRO的稽查部門對(duì)內(nèi)部進(jìn)行稽查，也有申辦者（藥廠、器械廠）的稽查部門對(duì)CRO進(jìn)行稽查，或申辦者對(duì)直接承擔(dān)的臨床研究進(jìn)行的稽查。申辦者也可以委托專門的CRO進(jìn)行稽查。藥政管理部門對(duì)申辦者、CRO和倫理委員會(huì)進(jìn)行稽查，這種稽查稱作視察 （Inspection）。

　　剛從事CRA的朋友遇到稽查，往往會(huì)有些慌亂，因?yàn)椴恢阑闀?huì)查什么。實(shí)際上，稽查所審核的內(nèi)容，同CRA平時(shí)監(jiān)查所做的工作十分相似。只要平時(shí)監(jiān)查工作做好了，就不用太擔(dān)心稽查。

　　《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年第57號(hào)）》中規(guī)定臨床試驗(yàn)的稽查應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

　?。ㄒ唬┥贽k者為評(píng)估臨床試驗(yàn)的實(shí)施和對(duì)法律法規(guī)的依從性，可以在常規(guī)監(jiān)查之外開(kāi)展稽查。

　　（二）申辦者選定獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的人員擔(dān)任稽查員，不能是監(jiān)查人員兼任?；閱T應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)和具有稽查經(jīng)驗(yàn)，能夠有效履行稽查職責(zé)。

　?。ㄈ┥贽k者應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)和試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的稽查規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)中稽查規(guī)程的實(shí)施。該規(guī)程應(yīng)當(dāng)擬定稽查目的、稽查方法、稽查次數(shù)和稽查報(bào)告的格式內(nèi)容。稽查員在稽查過(guò)程中觀察和發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題均應(yīng)當(dāng)有書(shū)面記錄。

　?。ㄋ模┥贽k者制定稽查計(jì)劃和規(guī)程，應(yīng)當(dāng)依據(jù)向藥品監(jiān)督管理部門提交的資料內(nèi)容、臨床試驗(yàn)中受試者的例數(shù)、臨床試驗(yàn)的類型和復(fù)雜程度、影響受試者的風(fēng)險(xiǎn)水平和其他已知的相關(guān)問(wèn)題。

　?。ㄎ澹┧幤繁O(jiān)督管理部門根據(jù)工作需要，可以要求申辦者提供稽查報(bào)告。

　?。┍匾獣r(shí)申辦者應(yīng)當(dāng)提供稽查證明。

　　下面是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)稽查中最容易被關(guān)注和被發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題匯總，不論是申辦方還是中心，不論是研究者還是CRA、CRC,了解這些問(wèn)題，對(duì)保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量、提高臨床試驗(yàn)效率，都將起到事半功倍的作用。

　　知情同意問(wèn)題

　　知情同意是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的起點(diǎn)，知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益最重要的文件，因而，與知情同意和知情同意書(shū)相關(guān)的問(wèn)題，都是稽查首要關(guān)注的問(wèn)題。

　　稽查中，最常見(jiàn)的此類問(wèn)題主要有：

　　1、未獲得受試者知情同意，或使用了錯(cuò)誤版本的知情同意書(shū)。

　　2、知情同意書(shū)丟失或不完整卻沒(méi)有任何相關(guān)的書(shū)面解釋；

　　3、受試者沒(méi)有親自簽署日期；

　　4、篩選失敗的受試者沒(méi)有知情同意書(shū)；

　　5、試驗(yàn)方案修改后，知情同意書(shū)沒(méi)有及時(shí)修改；

　　6、知情同意書(shū)修改后，沒(méi)有被倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，就開(kāi)始使用；

　　7、受試者未能及時(shí)簽署修改后的知情同意書(shū)。知情同意書(shū)更新了，受試者在回訪的時(shí)候，忘記及時(shí)簽署新的知情同意書(shū)，這是經(jīng)常發(fā)生的問(wèn)題。

　　8、知情同意的過(guò)程沒(méi)有記錄在原始病歷里；
　　不但每位受試者都要簽署知情同意書(shū)，還要在病歷里面記錄簽署知情同意書(shū)的過(guò)程，表明受試者已經(jīng)給予了充分的時(shí)間來(lái)閱讀和理解知情同意書(shū)，并給予了足夠的機(jī)會(huì)來(lái)詢問(wèn)有關(guān)問(wèn)題。只是若干年前的稽查最常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，現(xiàn)在幾乎所有的試驗(yàn)基地都做得很好了。很多試驗(yàn)基地都有專門的模板來(lái)記錄簽署知情同意書(shū)的過(guò)程。

　　9、知情同意書(shū)的內(nèi)容未能涵蓋有關(guān)法律法規(guī)所規(guī)定的所有內(nèi)容；
　　知情同意書(shū)的內(nèi)容必須涵蓋GCP對(duì)知情同意書(shū)的所有要求，否則就不能認(rèn)為受試者是被充分知情。例如ICHE6規(guī)定知情同意書(shū)必須涵蓋20條內(nèi)容，需要一一進(jìn)行核對(duì)。

　　10、受試者未簽署知情同意書(shū)之前，就開(kāi)始了臨床研究。
　　需要注意的是，受試者簽署知情同意書(shū)以后，才可以開(kāi)始篩選過(guò)程。但有些預(yù)篩選是在簽署知情同意書(shū)之前就開(kāi)始的。對(duì)于這樣的預(yù)篩選，一定要謹(jǐn)慎，最好在方案里講清楚。事實(shí)上，一些方案要求采用受試者篩選前的一些特殊檢查或?qū)嶒?yàn)室檢查的結(jié)果。

　　11、知情同意書(shū)是研究者同受試者談的，有研究者的簽字，但是，研究者的簽字不是在同一天，這也是常見(jiàn)的問(wèn)題。

　　向倫理委員會(huì)報(bào)告問(wèn)題

　　通常情況下，臨床試驗(yàn)中發(fā)生的某些事件或事項(xiàng)必須向倫理委員會(huì)及時(shí)報(bào)告，例如：

　　1、非預(yù)期的、相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（包括該項(xiàng)臨床試驗(yàn)其他中心發(fā)生的）；

　　2、本中心發(fā)生的可能影響受試者的安全的重大的方案違背；

　　3、本中心發(fā)生的嚴(yán)重不良事件；

　　4、該中心因試驗(yàn)質(zhì)量問(wèn)題，被申辦方通知暫時(shí)停止入組；

　　5、由于嚴(yán)重違反GCP，該中心的臨床研究被申辦方終止。

　　文件資料保存問(wèn)題

　　1、臨床研究的資料沒(méi)有保存到臨床研究結(jié)束后5年/醫(yī)療器械或體外診斷試劑保存10年；

　　2、受試者的篩選、入選登記表沒(méi)有保存；

　　3、沒(méi)有儲(chǔ)存在安全可靠、只有研究團(tuán)隊(duì)成員可以進(jìn)入的地方；

　　4、未經(jīng)研究者許可，將臨床試驗(yàn)文件帶回辦公室或家中；

　　5、“防蟲(chóng)、防火、防盜”三防措施不足。

　　試驗(yàn)藥品管理相關(guān)問(wèn)題

　　臨床研究相關(guān)人員，尤其是CRA，必須牢記以下試驗(yàn)藥品管理原則：從藥品的接收，到藥品的派發(fā)、回收，再到藥品的銷毀，每一片藥品都要在不同的表格上進(jìn)行記錄，最后每一片藥都要對(duì)得上。

　　與研究者授權(quán)表相關(guān)的問(wèn)題

　　讓合格的研究人員參與臨床研究，是保證受試者權(quán)益的前提?；槿藛T會(huì)對(duì)研究人員職責(zé)表里面的每一位人員進(jìn)行翻來(lái)覆去的核對(duì)，直到查出問(wèn)題為止。每一位參與臨床研究的人員，必須有相關(guān)的培訓(xùn)記錄。沒(méi)有培訓(xùn)記錄，說(shuō)明不合格。這個(gè)培訓(xùn)記錄必須發(fā)生在研究人員參與臨床研究之前。國(guó)內(nèi)有很多的CRO公司，水平參差不齊。對(duì)培訓(xùn)記錄的重視程度，往往是專業(yè)CRO和不專業(yè)的CRO的一個(gè)分水嶺。外企對(duì)CRO的稽查，CRA的培訓(xùn)記錄也是重點(diǎn)的稽查內(nèi)容。培訓(xùn)記錄包括ICH-GCP的培訓(xùn)記錄，臨床研究方案的培訓(xùn)記錄，某些特殊檢查的培訓(xùn)記錄等等。

　　主要的稽查內(nèi)容包括：

　　1、研究者的簡(jiǎn)歷和行醫(yī)執(zhí)照

　　簡(jiǎn)歷是否是兩年以內(nèi)的?是否有最新的GCP培訓(xùn)記錄?是否有臨床研究經(jīng)驗(yàn)?

　　2、培訓(xùn)記錄：包括GCP培訓(xùn)記錄和項(xiàng)目相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

　　3、授權(quán)表是否填寫完整?是否有人從事了超出授權(quán)表的工作?

　　4、授權(quán)表的簽名與原始病歷和文件上簽名的核對(duì)。

　　原始病歷記錄完整性問(wèn)題

　　例如：

　　受試者體格檢查的記錄沒(méi)有研究者的簽字；

　　不良事件僅僅記錄在不良事件報(bào)告表里，在原始病歷里沒(méi)有記錄；

　　病歷報(bào)告表記錄的信息同原始病歷的記錄不一致；

　　對(duì)更換用藥劑量的原因未作記錄；

　　原始病歷上沒(méi)有記錄患者的生命體征。

　　PI是否親自對(duì)臨床研究進(jìn)行操作和管理

　　例如：

　　1、研究者沒(méi)有對(duì)Study Coordinator（臨床研究協(xié)調(diào)員）或者研究護(hù)士進(jìn)行指導(dǎo)和培訓(xùn)；

　　2、研究者沒(méi)有閱讀來(lái)自CRA、申辦方或倫理委員會(huì)的信件或通訊；

　　3、研究者對(duì)不良事件沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估等。

　　方案違背的問(wèn)題

　　方案違背（Protocol Deviation）的發(fā)現(xiàn)、記錄和處理，也是稽查最常關(guān)注的內(nèi)容之一。

　　例如：

　　1、沒(méi)有按照方案的要求進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查等；

　　2、未能按照方案的要求報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事件；

　　3、沒(méi)有及時(shí)審閱實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告并對(duì)異常值進(jìn)行判斷；

　　4、篩選受試者沒(méi)有嚴(yán)格遵守入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；

　　5、給不合格的受試者派發(fā)臨床研究藥品；

　　6、派發(fā)藥品的劑量與方案要求的劑量不一致等。

　　實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)問(wèn)題

　　1、報(bào)告缺頁(yè)；

　　2、研究者沒(méi)有在本地實(shí)驗(yàn)室報(bào)告上簽名和（ 或） 日期，或沒(méi)有及時(shí)簽署報(bào)告，且間隔時(shí)間較長(zhǎng)；

　　3、使用印章代替手寫簽名；

　　4、對(duì)NCS/CS（異常無(wú)臨床意義/異常有臨床意義）醫(yī)學(xué)判定不準(zhǔn)確，或反復(fù)修改；

　　5、沒(méi)有在醫(yī)囑上勾選方案要求的全部檢查項(xiàng)目；

　　6、生物標(biāo)本發(fā)生溶血、泄 漏，導(dǎo)致關(guān)鍵項(xiàng)目無(wú)法檢測(cè)或可疑結(jié)果無(wú)法復(fù)測(cè)；

　　7、研究護(hù)士提前1天甚至幾天準(zhǔn)備好條碼和試管，導(dǎo)致系統(tǒng)和記錄中顯示其采樣時(shí)間超窗；

　　8、沒(méi)有記錄準(zhǔn)確的采血時(shí)間；

　　9、未能及時(shí)送樣，且未妥善保存，無(wú)相關(guān)記錄。

　　數(shù)據(jù)記錄問(wèn)題

　　1、研究者和CRA沒(méi)有確認(rèn)病例報(bào)告表數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性，以及遺漏、不符和修改項(xiàng)是否按照醫(yī)院流程、SOP和GCP處理妥當(dāng)；

　　2、研究者已授權(quán)CRC轉(zhuǎn)錄CRF（病例報(bào)告表），CRC轉(zhuǎn)錄CRF后仍代研究者簽字；

　　3、 研究者沒(méi)有及時(shí)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄進(jìn)行確認(rèn)，特別是入組前篩查數(shù)據(jù)。

　　儀器設(shè)備的使用和維護(hù)問(wèn)題

　　1、缺失儀器保養(yǎng)、維修、校驗(yàn)記錄和檔案等文件；

　　2、更換試劑盒或儀器后，沒(méi)有及時(shí)在機(jī)構(gòu)備案。

　　藥品和血樣的保存問(wèn)題

　　1、沒(méi)有儲(chǔ)存在安全可靠、只有研究團(tuán)隊(duì)成員可以進(jìn)入的地方；

　　2、溫度記錄上沒(méi)有 明確儲(chǔ)存冰箱號(hào)碼和地點(diǎn)；

　　3、為了第2天入組受試者給藥方便，提前將試驗(yàn)藥品放置在易取不受控的地點(diǎn)；

　　4、銷毀記錄缺失或不完整，或與用藥記錄、庫(kù)存記錄無(wú)法對(duì)應(yīng)；

　　5、 溫度記錄儀沒(méi)有經(jīng)過(guò)校驗(yàn)；

　　6、在周末和法定假日，試驗(yàn)藥品沒(méi)有溫度監(jiān)控和記錄，也沒(méi)有任何溫度異常的報(bào)警措施。

　　完成每個(gè)試驗(yàn)中心的稽查后，根據(jù)相關(guān)稽查標(biāo)準(zhǔn)操作流程的規(guī)定，在回到辦公室后的一定時(shí)限內(nèi)，使用最新模板完成全面的稽查報(bào)告，內(nèi)容包括稽查活動(dòng)的范圍、主要稽查問(wèn)題和稽查所見(jiàn)。稽查報(bào)告的完成通常不會(huì)晚于稽查結(jié)束后的一個(gè)月。稽查報(bào)告發(fā)出后，監(jiān)查員、試驗(yàn)協(xié)調(diào)員和任何其他主要試驗(yàn)中心人員應(yīng)討論稽查問(wèn)題并決定每個(gè)稽查問(wèn)題的回復(fù)?；貜?fù)中應(yīng)包括針對(duì)稽查問(wèn)題的合理的糾正和預(yù)防措施（CAPA）。申辦者的稽查標(biāo)準(zhǔn)操作流程通常包括CAPA準(zhǔn)備、審閱、批準(zhǔn)、跟進(jìn)及完成的流程。