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　　本文主要為處理數(shù)不清的瑣碎但必要的細(xì)節(jié)提供參考——錯(cuò)過的會(huì)診，病人的主訴，試驗(yàn)方案的偏差，這些會(huì)不可避免地出現(xiàn)在大范圍長(zhǎng)期系列臨床試驗(yàn)中。同時(shí)也涉及某些更嚴(yán)重的事件，諸如可能導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止的高發(fā)的不良事件。

　　與病人相關(guān)的情況

　　1、漏服藥物

　　病人打電話給研究人員說他們漏服藥物是很常見的事情。病人指南和研究人員的操作指南中都應(yīng)該包括一項(xiàng)關(guān)于錯(cuò)過服藥的統(tǒng)一策略。

　　2、錯(cuò)過訪視

　　錯(cuò)過訪視也很常見，不依從病人尤其容易犯這種錯(cuò)誤。研究部門應(yīng)該制訂一項(xiàng)預(yù)先通知的政策（可以是會(huì)診前一周發(fā)一份信件，或前一天打個(gè)電話）。同時(shí)，在每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)聘用一個(gè)由申辦者支付薪酬的協(xié)調(diào)員以確保該政策得到實(shí)施。

　　病人，尤其是那些健康狀況得到改善的或那些不喜歡這些治療的病人，不能指望他們自己重視時(shí)間表。一且病人沒有在既定的訪視時(shí)出現(xiàn)，請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)協(xié)調(diào)員馬上致電該病人。

　　假設(shè)（你總是應(yīng)該假設(shè)最壞的事情，因?yàn)檫@是無法避免的）病人沒有在一個(gè)月隨訪檢查時(shí)出現(xiàn)而確實(shí)出現(xiàn)在了兩個(gè)月隨訪檢查前的某個(gè)時(shí)間。如果病人在第五周出現(xiàn),是否可以當(dāng)成一個(gè)月隨訪？如果病人在第七周才第一次出現(xiàn)，是否把一個(gè)月隨訪記錄成缺失或把本次測(cè)試記錄成兩個(gè)月隨訪的數(shù)據(jù)？

　　如何對(duì)待那些在其他中間時(shí)間出現(xiàn)的病人？你和你的設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)需要建立一個(gè)統(tǒng)一的策略,并在試驗(yàn)過程中貫徹落實(shí)。

　　3、不依從

　　病人對(duì)治療方案不配合主要有三大主要原因：

　　1. 病人指南模糊；
　　2. 不合作或有恐懼心理；
　　3. 未經(jīng)報(bào)告而使用合并治療。

　　前面兩點(diǎn)可以通過制作詳細(xì)的病人指南、培訓(xùn)與病人直接接觸的人員來加以解決。解決第三個(gè)問題，需要在每次隨訪檢查時(shí)都把合并用藥問題（包括處方藥與自服藥）考慮在內(nèi)。

　　4、不良反應(yīng)

　　醫(yī)生們非常在意那些罕見但又不可避免的情況，比如說病人對(duì)治療措施或者對(duì)與治療相關(guān)的收集和診斷操作出現(xiàn)即刻的不良反應(yīng)。類似的，任何外科手術(shù)干預(yù)也可能伴有一些與試驗(yàn)手術(shù)過程不直接相關(guān)的、不希望出現(xiàn)的事件。需要列出所有的這些可能的反應(yīng)，并準(zhǔn)備好處理它們的書面程序。這些列表將成為呈交給藥政管理當(dāng)局的書面文件中的一部分。

　　5、報(bào)告不良事件

　　需要一份獨(dú)立的表格來記錄試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件，并據(jù)此（可能）向藥政管理當(dāng)局報(bào)告。這份表格既包含預(yù)期事件（惡心，頭痛）也包含非預(yù)期事件（其他），既包含輕微的（惡心，頭痛）也包含嚴(yán)重的。

　　表格中應(yīng)該注明該不良反應(yīng)是持續(xù)的還是先前存在的,以及（根據(jù)研究人員的評(píng)價(jià)）與干預(yù)相關(guān)的程度如何。采取的措施及其結(jié)果也應(yīng)該在已經(jīng)完成的后續(xù)表格中作出注釋。

　　應(yīng)該指示研究人員，一旦了解到不良事件就要馬上填寫并向你呈送不良事件表格。一如往常，計(jì)算機(jī)輔助數(shù)據(jù)錄入方法便于完成和呈遞這些表格。

　　6、什么時(shí)候破盲？

　　當(dāng)收到不良事件表格時(shí)，應(yīng)該對(duì)這些已呈遞的表格進(jìn)行比較分析，并關(guān)注以下兩個(gè)問題：

　　1. 是否大多數(shù)事件發(fā)生在一個(gè)或幾個(gè)特定試驗(yàn)中心？
　　2. 是否有一個(gè)特定的事件或事件模式以不尋常的頻率發(fā)生？

　　如果大部分不良事件發(fā)生在一個(gè)或幾個(gè)特別的試驗(yàn)中心，臨床研究監(jiān)查員們對(duì)于以下可能發(fā)生的情況應(yīng)該有所反應(yīng) 如果那些試驗(yàn)點(diǎn)正在治療大部分病人 高比例的不良事件是可以預(yù)見的 而且不需要更多的干預(yù)；如果那些試驗(yàn)點(diǎn)對(duì)記錄不良事件是最認(rèn)真負(fù)責(zé)的 則監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的重要性需要對(duì)其他試驗(yàn)點(diǎn)的協(xié)調(diào)者進(jìn)行強(qiáng)調(diào)；如果其他試驗(yàn)點(diǎn)可能偏離了協(xié)議，應(yīng)該對(duì)這些試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行一次拜訪。

　　對(duì)不尋常的高發(fā)不良事件應(yīng)該做出何種反應(yīng)，應(yīng)該根據(jù)不良事件的嚴(yán)重性以及它們是否是預(yù)見到的。以保證治療安全性為主要職能的外部評(píng)審委員會(huì)應(yīng)該對(duì)不良事件的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。這個(gè)專門委員會(huì)的成員不應(yīng)該是申辦公司的固定員工，他們的技能應(yīng)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)隊(duì)伍成員的水平相當(dāng)。根據(jù)這個(gè)專門小組的建議，可以破盲并對(duì)到手的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

　　與研究者相關(guān)的情況

　　1、招募工作滯后

　　應(yīng)該對(duì)招募工作進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。幸運(yùn)的是有大量的商用軟件來幫助完成這份差事。

　　入選表格應(yīng)該在病人接受檢查的同一天填完并上交給你。如果只有少數(shù)研究中心招募工作滯后,，你需要在那些試驗(yàn)中心多花點(diǎn)心思。如果招募工作出現(xiàn)全面問題，你有五種選擇：

　　1. 增加預(yù)期試驗(yàn)完成的時(shí)間；
　　2. 加強(qiáng)招募工作強(qiáng)度（見第九章）；
　　3. 招募額外的試驗(yàn)中心；
　　4. 修改入選條件；
　　5. 放棄試驗(yàn)。

　　做好最壞的打算并制定好補(bǔ)救措施。

　　2、試驗(yàn)方案偏差

　　可能的試驗(yàn)方案偏差包括以下所有：

　　● 招募了不合格病人
　　● 沒有讓每個(gè)病人簽署知情同意書
　　● 開始進(jìn)行的干預(yù)與原定方案不同
　　● 在未經(jīng)允許或沒有告知的情況下改變了干預(yù)的
　　● 沒有按特定方式或在特定時(shí)間記錄數(shù)據(jù)
　　● 記錄了虛假的數(shù)據(jù)

　　預(yù)防措施包括：

　　● 監(jiān)控招募程序
　　● 保持干預(yù)和測(cè)定方法簡(jiǎn)單易懂、容易操作
　　● 制作一份詳細(xì)的，使用方便的操作手冊(cè)
　　● 提供一個(gè)全面的訓(xùn)練課程
　　● 數(shù)據(jù)收集的同時(shí)就要進(jìn)行監(jiān)測(cè)

　　3、與研究機(jī)構(gòu)相頭的問題

　　如果招募工作滯后、病人不合格、病人中途退出、表格呈遞拖延、試驗(yàn)方案偏差、不良反應(yīng)數(shù)量過大或存在欺詐的證據(jù)等只發(fā)生在幾個(gè)特定的研究中心，那么很明顯，第一步就是讓臨床研究監(jiān)查員拜訪這些研究中心，多數(shù)情況下，問題可以通過這種拜訪得到解決?？赡苄枰M(jìn)行額外的訓(xùn)練，包括各種干預(yù)和記錄的細(xì)節(jié)問題。要讓醫(yī)療監(jiān)查員拜訪一些失控的醫(yī)生。

　　如果上述友好的勸說是徒勞的，就需要換一種方法。對(duì)于小的問題——太多不合格病人、太多中途退出病人、呈遞表格拖延——解決方法如同對(duì)付那些對(duì)你不服從但暫時(shí)有用的員工——停止該地點(diǎn)進(jìn)一步的招募工作，花更多額外的時(shí)間用來保證已招募病人的依從性，還有，最關(guān)鍵的是只為正確完成了的表格買單。

　　對(duì)于嚴(yán)重的違背方案問題，你的選擇將受到很大限制。需要將偏離方案的任何情況告知藥政管理當(dāng)局，藥政管理當(dāng)局會(huì)讓你繼續(xù)提供治療并監(jiān)控那些暫時(shí)還由犯錯(cuò)醫(yī)生照顧的病人情況。這涉及法律和倫理兩個(gè)方面的問題，不要讓事態(tài)發(fā)展到這種地步。

　　有必要采取預(yù)防措施,其中包括以下所有的步驟：

　　● 謹(jǐn)慎招募醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室
　　● 與醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室簽署協(xié)議，包括程序上的要求以及違反程序的懲罰
　　● 數(shù)據(jù)收集的同時(shí)就要進(jìn)行數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)，以便及早采取補(bǔ)救措施

　　4、試驗(yàn)結(jié)束

　　因?yàn)楦甙l(fā)的不良事件而出現(xiàn)非預(yù)期終結(jié)的可能性。很少有中期分析就能顯示出清晰的結(jié)論：治療組差但對(duì)照組好，或者治療組好而對(duì)照組差。更常見的情況是結(jié)果提示外部因素是引起不良事件的原因，或不良事件只影響到了一個(gè)亞組（比如說那些具有特異性高危因素或大多數(shù)先前就有并發(fā)癥的人）。在這種情況下，可以終止從那個(gè)亞組人群中繼續(xù)招募病人。只有在單項(xiàng)治療看上去對(duì)所有亞群都有害的情況下，才應(yīng)該終止這種干預(yù)，并將這些病人分配到其他治療組或交還到他們的私人醫(yī)生那里。

　　注意：如果終止了對(duì)所有病人的治療，就必須報(bào)告藥政管理當(dāng)局，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)主體直到達(dá)到規(guī)定的試驗(yàn)終結(jié)時(shí)間。

　　5、意向性治療

　　當(dāng)采用意向性治療方案時(shí)，醫(yī)生可以根據(jù)病人的病情自由修改或停止治療。為了將理論落實(shí)到實(shí)踐中，在這類試驗(yàn)開始之前，就應(yīng)該建立修改治療方案的指導(dǎo)方針。確定醫(yī)生是否可以自由改變劑量，或增加一項(xiàng)輔助治療。醫(yī)生的選擇將被限制在試驗(yàn)方案的可選部分，還是可以采用其他合適的治療手段？得到肯定的答案后再開始試驗(yàn)吧。

　　你的計(jì)劃完整嗎？

　　確定下述內(nèi)容：

　　● 研究目的
　　● 主要反應(yīng)（有效性）
　　● 次要反應(yīng)（安全性）
　　● 如何解釋反應(yīng)
　　● 基線變量
　　● 研究人群
　　● 時(shí)間表
　　● 試驗(yàn)結(jié)束
　　● 由誰監(jiān)查

　　根據(jù)負(fù)責(zé)觀察的個(gè)體（或?qū)嶒?yàn)室）和收集時(shí)間將觀察群組化。開始招募執(zhí)行隊(duì)伍和試驗(yàn)評(píng)審小組。

　　完整的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)提供：

　　● 對(duì)照
　　● 隨機(jī)性
　　● 盲態(tài)
　　● 意向性治療
　　● 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)
　　● 樣本量

　　也應(yīng)該為例外情況提供詳細(xì)說明。應(yīng)該明確由誰來監(jiān)測(cè)，誰來回應(yīng)，以及應(yīng)該如何處理以下這些情況：

　　● 病人相關(guān)的例外情況
　　● 試驗(yàn)人員相關(guān)的例外情況
　　● 不良事件
　　● 違背試驗(yàn)方案的情況

　　文章選自《臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施管理者指南》