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　　數(shù)據(jù)分析是臨床試驗項目推進的重要一環(huán)，數(shù)據(jù)分析經(jīng)理除了要會分析專員的既能外，還需要掌握哪些工作和如何把握項目節(jié)點？下面分享一名知名臨床數(shù)據(jù)分析經(jīng)理的日常工作。

　　談談臨床試驗數(shù)據(jù)分析經(jīng)理的工作日常

　　1：方案、數(shù)據(jù)分析計劃、數(shù)據(jù)收集表

　　某知名美國藥廠A正在研究一種創(chuàng)新藥物，想在藥監(jiān)局申請注冊研究，其中數(shù)據(jù)分析工作外包給B公司。假如你是B公司的數(shù)據(jù)分析經(jīng)理，應該怎么做這個項目？

　　1.首先了解項目大的背景

　　藥廠A: 想請貴公司幫我們做創(chuàng)新藥物在藥監(jiān)局注冊做試驗的數(shù)據(jù)分析工作。

　　B公司：請問貴公司的藥物現(xiàn)在已做到了什么階段？

　　（1）動物試驗剛做完準備首次進入人體試驗做一期試驗，

　?。?）還是做完了一期試驗準備做二期試驗，

　?。?）還是做完了二期試驗準備做三期臨床試驗呢？

　　藥廠A：已做完二期臨床試驗，準備做三期臨床試驗。目前試驗方案和統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析計劃都還沒有，請貴公司為我們設計試驗方案、統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析計劃和病例報告收集表。

　　備注：臨床試驗分為一期臨床試驗、二期臨床試驗、三期臨床試驗和四期臨床試驗；其中一期臨床試驗為藥物藥理和毒性作用試驗期，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。試驗對象為健康志愿者，一般用30人來做試驗。用能聽懂的話說：一期臨床試驗為了找到最大的藥物劑量，超過這個劑量吃了就會出人命或者出現(xiàn)嚴重不良反應。我們平?？吹降乃幬锖凶由系膭┝空f明，就是在一期試驗中通過數(shù)據(jù)分析得到的證據(jù)和結果。二期臨床試驗初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，為三期期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。試驗對象是患有糖尿病的病人，一般用上百人來做試驗，具體人數(shù)根據(jù)統(tǒng)計計算公式算出。用能聽懂的話說：二期試驗在更大規(guī)模的程度上來看藥物的安全性，并且算出藥物預期效應值以及得出服藥劑量的方案，為三期臨床試驗的設計提供依據(jù)。三期臨床試驗是關鍵性試驗，用以驗證藥物對目標人群的安全性和有效性，最終為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。四期臨床試驗，是上市后臨床試驗，主要研究藥物上市后在大規(guī)模的人群中應用的安全性和效果。關于藥物分期，ICH組織有一個專門的指南介紹臨床試驗的一般考慮(ICH E8)

　　數(shù)據(jù)分析就好比炒菜，看似簡單容易，卻并不簡單。比如炒一盤番茄雞蛋，炒出來容易，炒得色香味俱全并不容易。在炒菜之前要備料，要有方案和計劃，臨床試驗的數(shù)據(jù)分析也是如此。

　　2.設計方案、統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析計劃和病例報告表

　　藥廠目前做完了臨床試驗一二期，已經(jīng)初步得到了藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)，從一期和二期結果來看，藥物安全有效，適合進入三期，有較大的可能性成功。如果試驗藥物安全有問題，或者效果不明顯，一般是通過設計良好的一二期試驗早點發(fā)現(xiàn)問題，及時終止，不至于到三期時浪費大量人力物力財力最后沒能讓藥物批準上市。然而藥物研發(fā)本身具有很大風險，有不少通過了一二期臨床試驗的藥物到三期時沒有通過，最后宣告失敗，譬如禮來公司研發(fā)的老年癡呆癥藥物三期沒能獲得成功。

　　三期試驗關鍵是驗證藥物的安全和有效性。怎么驗證？是通過數(shù)據(jù)驗證。怎么通過數(shù)據(jù)驗證？這是統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析計劃旨在解決的問題。怎么樣搜集數(shù)據(jù)，搜集什么數(shù)據(jù)？這是病例報告表旨在解決的問題。從哪兒收集數(shù)據(jù)，收集數(shù)據(jù)涉及到的倫理和隱私問題如何處理？這是方案里涉及的問題。方案主要介紹一個完整的臨床試驗背景、計劃、實施執(zhí)行、數(shù)據(jù)收集、分析、出報告的過程。其中數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析計劃是方案中關于數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的詳細計劃，病例報告表是關于收集什么數(shù)據(jù)的詳細計劃。

　　臨床試驗中數(shù)據(jù)分析的工作主要是：

　?。?）參與設計臨床試驗方案；
　?。?）負責設計數(shù)據(jù)分析計劃和設計病例報告表；
　?。?）在試驗實施過程中產(chǎn)生的問題給予統(tǒng)計層面的指導；
　?。?）對收集到的數(shù)據(jù)進行清洗；
　?。?）編程對數(shù)據(jù)進行匯總產(chǎn)生相應的圖表；
　?。?）寫數(shù)據(jù)分析報告。

　　2.1 臨床試驗方案

　　方案主要包括的內(nèi)容如下ICH E3 （鏈接：https://database.ich.org/sites/default/files/E3_Guideline.pdf ）

　　背景介紹（疾病發(fā)病情況，現(xiàn)有的藥物情況；目前研究的藥物治病機制，以及以開展的試驗情況）

　　研究目的：驗證藥物在目標人群中的安全性和有效性。

　　試驗設計：隨機對照雙盲設計。

　　對照藥物：安慰劑（優(yōu)效）或陽性對照（非劣或等效）

　　研究指標：主要指標、次要指標，安全性指標（不良反應情況）

　　樣本量：根據(jù)統(tǒng)計公式計算需要多少受試者。

　　有效性評估：用統(tǒng)計方法分析主要指標

　　安全性評估：分析不良反應情況

　　研究倫理：受試者簽署知情同意書，知曉臨床試驗情況，自愿參加并且有隨時退出試驗的權利。

　　入排標準：定義目標人群，譬如只如組18-65歲的人。

　　試驗流程：譬如，招募受試者、簽署知情同意書、通過入排標準篩選受試者、篩選成功的受試者入組試驗，隨機分配藥物、服藥后隨訪，方案偏離，不良反應，受試者中途退出等等。

　　數(shù)據(jù)質量控制：如何把控數(shù)據(jù)質量，用什么數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)有沒有質量保證。

　　統(tǒng)計分析：也就是數(shù)據(jù)分析，這部分內(nèi)容可以在方案里詳細描述，也可以在方案里簡單描述，在統(tǒng)計分析計劃里詳細描述。

　　統(tǒng)計報表：主要是安全性分析圖表和有效性分析圖表，以及參與試驗的受試者的譬如年齡、性別、種族、身高體重等的匯總圖表、實驗室檢查的信息圖表、伴隨用藥圖表、方案偏離圖表等。

　　2.2 臨床試驗統(tǒng)計分析計劃

　　統(tǒng)計分析計劃主要從設計、實施和分析三個層面考慮問題：

　　設計：研究目的、試驗設計、主要指標，樣本量估算，統(tǒng)計模型，數(shù)據(jù)分析集，缺失數(shù)據(jù)處理，特殊情況處理。

　　實施：隨機對照實施

　　分析：數(shù)據(jù)清洗、統(tǒng)計模型跑出統(tǒng)計結果，編程產(chǎn)生報表。

　　統(tǒng)計分析計劃包含如下內(nèi)容，具體的試驗根據(jù)具體情況相應調(diào)整：

　　1. 研究簡單介紹
　　2. 研究目的
　　3. 安全性和有效性指標的詳細描述
　　4. 數(shù)據(jù)分析集的定義和構建標準
　　5. 描述如何處理實驗過程中的發(fā)藥錯誤、隨機分配錯誤以及病人揭盲
　　6. 方案偏離的定義以及在分析集中如何處理方案偏離的受試者
　　7. 描述用于估計和假設檢驗的統(tǒng)計方法
　　8. 統(tǒng)計功效和樣本量計算
　　9. 描述亞組分析
　　10. 描述衍生變量 (calculated variables) 包括缺失數(shù)據(jù)變量的填補以及unscheduled visit的處理等
　　11. 描述是否合并如何合并中心
　　12. 描述將要用于生成報表的人口學數(shù)據(jù)
　　13. 研究基線的定義
　　14. 描述治療引發(fā)的事件 (TEAE)
　　15. 研究藥物終止后收集到的安全和有效數(shù)據(jù)的處理方法
　　16. 分析訪視（analysis visit）的定義
　　17. 計劃的期中分析和數(shù)據(jù)安全檢查委員會議（DSMB meeting）
　　18. 統(tǒng)計方法的主要假設不滿足時采用的處理措施

　　2.3 病例報告表

　　病例報告表是臨床試驗中收集數(shù)據(jù)的報告表，專門負責錄入數(shù)據(jù)的人會把每個入選試驗的受試者相應的信息填寫到病例報告表中并且錄入到數(shù)據(jù)庫中。下圖是試驗觀察流程圖，病例報告表根據(jù)此產(chǎn)生。

　　2.4 統(tǒng)計分析報告

　　2.5 臨床試驗報告

　　撰寫臨床試驗報告的內(nèi)容，請參考ICH E3和CONSORT

　　CONSORT鏈接：http://www.consort-statement.org/
　　ICH E3 鏈接：https://database.ich.org/sites/default/files/E3_Guideline.pdf
　　ICH E8 鏈接：http://www.ccpie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2019/07/1561930550241664.htm

　　個人觀點非全面，歡迎大家補充?。?！