國家藥監(jiān)局器審中心關于發(fā)布增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊審查指導原則的通告（2022年第5號）

2022-03-03 16:00

為進一步規(guī)范增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊審查指導原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊審查指導原則.doc

國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術審評中心
2022年3月3日

附件

增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化
金屬材料注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員參考的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于口腔修復體制作用激光選區(qū)熔化（Selective laser melting）金屬材料，如鈷鉻合金、純鈦及鈦合金金屬粉。采用其他增材制造工藝技術制作的口腔修復用金屬材料不屬于本指導原則的范圍，注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設計原理、結(jié)構(gòu)組成特征及應用技術，參照本指導原則中適用的內(nèi)容。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱需根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》相關要求，采用國家標準或行業(yè)標準中的通用名稱，以產(chǎn)品的技術原理、結(jié)構(gòu)組成或預期用途為依據(jù)命名，至少包括產(chǎn)品的主要化學成分和適用的加工工藝（激光選區(qū)熔化）。

例如：牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻合金粉、增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化純鈦金屬材料、牙科用激光選區(qū)熔化鈦合金粉、牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻鉬鎢烤瓷合金粉。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》及有關的分類界定文件，產(chǎn)品屬于口腔義齒制造材料中的義齒用金屬材料及制品。管理類別為Ⅲ類，分類編碼為17-06-00。

3.注冊單元劃分原則

產(chǎn)品注冊單元劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以技術原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)，建議遵循以下原則：

（1）材質(zhì)不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元（如：鈷鉻合金粉、純鈦粉、鈦合金粉等）。

（2）金屬粉末制備工藝不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元（如：氣霧化法、等離子體旋轉(zhuǎn)電極霧化法、射頻等離子體球化法等）。

（二）綜述資料

1.結(jié)構(gòu)組成

需明確母合金或各元素金屬原材料（以下簡稱“母材”）、材料的組成成分及百分含量、金屬粉末的粒徑、粉末制備工藝、修復體成型工藝、交付狀態(tài)等。

2.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標、功能等方面加以描述。

3.器械及操作原理描述

（1）粉末性能描述

粉末材料的性能描述需描述器械特征、性能參數(shù)、競爭優(yōu)勢等，至少包括粉末的基本形貌、粉末的化學成分、粉末純度、氧含量、粉末粒徑及粒徑分布、粉末球形度、流動性及松裝密度等信息。

（2）制粉工藝原理

增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬材料為球形金屬粉末，通過不同的制備工藝將母材加工成適用于激光選區(qū)熔化的金屬粉末（以下簡稱“金屬粉末”），粉末制備工藝主要有氣霧化法、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化法，射頻等離子體球化法等。

需根據(jù)金屬粉末的制備工藝闡述制粉原理，并針對不同工藝的優(yōu)缺點，闡明申報產(chǎn)品在制備工藝過程中的優(yōu)化過程。如氣霧化法作為最常用的球形粉末生產(chǎn)工藝之一，由于需坩堝融化，易引入雜質(zhì)，同時霧化過程中易產(chǎn)生空心粉和衛(wèi)星球等缺陷，且噴嘴的設計、霧化的工藝參數(shù)對粉末性能影響較大，需調(diào)整噴嘴直徑、熔煉溫度和霧化壓力等霧化參數(shù)對產(chǎn)品性能優(yōu)化時，注冊申請人需對優(yōu)化思路及結(jié)果進行闡述。

（3）打印工作原理和打印參數(shù)

需明確與產(chǎn)品兼容的打印設備，各設備系統(tǒng)的打印參數(shù)，包括激光功率/激光能量密度、光斑直徑、掃描間距、鋪粉厚度、掃描速度、器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

需明確產(chǎn)品打印后的后處理工藝，包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。

（4）打印制件性能描述

需描述各方向打印制件的機械強度，如硬度、拉伸性能和彎曲性能。還需盡量模擬口腔修復體在臨床應用中的實際使用情況，描述其疲勞和抗反復彎折的能力，并明確打印制件的金相組織、耐腐蝕性、孔隙度和翹曲性能。

4.適用范圍

依據(jù)產(chǎn)品打印制件的機械性能，將口腔修復用金屬材料分為6種類型，6種類型金屬材料的適用范圍如下:

0型：用于承受低應力的單牙固定修復體，如小貼面單面嵌體、飾面冠；

1型：用于承受低應力的單牙固定修復體，如有貼面或無貼面的單面嵌體、飾面冠；

2型：用于單牙固定修復體，如冠或嵌體（不限制表面數(shù)量）；

3型：用于多單位固定修復體，如橋；

4型：用于承受極高應力的附有薄型部件的修復體，如可摘局部義齒、卡環(huán)、薄飾面冠、跨度大或橫截面小的固定修復體、桿、附著體以及種植體的上部結(jié)構(gòu)；

5型：用于需要高硬度和高強度的修復體，如薄的可摘局部義齒、橫截面小的部位、卡環(huán)。

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術語或名詞，需描述產(chǎn)品適用于制作的修復體類型。

5.包裝說明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標明產(chǎn)品包裝裝量。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料成分及含量、制粉工藝、成型工藝、粉末粒徑及球形度、打印件性能指標、適用范圍、應用技術等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

建議按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，對母材采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。風險管理報告需包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料，需至少包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。提供的風險管理資料需至少包括以下信息：

1.1可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

需參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。需對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標簽標識等。對于風險識別信息的來源注冊申請人需具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

1.2產(chǎn)品有關危害的清單

需詳細列出與產(chǎn)品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

需明確擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

1.2.1材料的生物學和化學危害：

材料的化學組成及來源；

材料的生物相容性。

1.2.2生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑（助劑）的殘留；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

生產(chǎn)工藝配方或關鍵工藝參數(shù)的改變。

1.2.3產(chǎn)品使用風險因素：

修復體打印過程中生產(chǎn)人員防護粉末吸入、金屬粉末氧化、燃爆；

臨床應用過程中對患者的刺激性、致敏性，以及修復體機械失效、功能失效。

1.2.4使用信息不充分產(chǎn)生的危害:

說明書警示信息不明確；

使用操作說明不規(guī)范。

1.2.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作；

忽視說明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容。

1.2.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損；

標識不清；

與貯存和運輸過程不適宜。

需在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)。可通過產(chǎn)品設計控制、母材選擇、產(chǎn)品技術性能指標的制定、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.產(chǎn)品技術要求

需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》進行編寫。同時結(jié)合YY/T 1702《牙科學增材制造口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》以及產(chǎn)品特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效的各項性能指標和檢驗方法。建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

2.1金屬粉末的物理性能：粉末外觀、球形度、粉末粒度及分布、粉末流動性、粉末的松裝密度、粉末的振實密度、固相線和液相線溫度（合金）或熔點（商業(yè)用純金屬）。

2.2檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.3附錄

金屬粉末的化學成分。主要元素：標明大于1.0%（質(zhì)量分數(shù)）的成分含量，精確至0.1%，明確對氧、氫、氮等影響產(chǎn)品性能的成分含量要求。0.1%～1.0%之間的成分需標出名稱或符號；允許成分偏差；有害元素：需要指出含量。

2.4其他

如有不適用的項目，應予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及注冊申請人聲稱的其他性能要求，應在技術要求中明確。

3.研究資料

3.1理化和機械性能研究

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

3.1.1金屬粉末性能研究

金屬粉末性能研究需至少包括化學成分（氧、氫及雜質(zhì)元素）、粉末形貌和球形度、粉末粒徑及其分布、流動性、松裝密度、振實密度等。

對于部分可回收、再利用的金屬粉末，需明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對粉末的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數(shù)以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例，并提交相關研究驗證資料。

3.1.2打印設備參數(shù)研究

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確打印艙室環(huán)境以及材料成型關鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，需驗證設備的穩(wěn)定性。需針對激光選區(qū)熔化工藝及工藝參數(shù)進行驗證，關鍵工藝參數(shù)包括激光功率/激光能量密度、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成型室溫度等，明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設置區(qū)間，關于最差情形的選擇需提交合理性支持依據(jù)，證明滿足預期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證其性能不低于原有要求。需開展金屬粉末與打印設備關鍵工藝參數(shù)的匹配性研究。

3.1.3熱處理工藝驗證研究

需評估熱處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。驗證資料包括熱處理方法適宜性驗證和評估、熱處理參數(shù)確定的依據(jù)、熱處理后結(jié)果的可接受性準則。

關于熱處理工藝驗證，需考慮該工藝對打印制件理化性能、機械性能等的影響，提交包括升溫時間、保溫溫度、保溫時間等熱處理參數(shù)的確定依據(jù)，明確產(chǎn)品推薦的熱處理工藝。

3.1.4打印制件理化性能研究

打印制件性能反應了金屬粉末與打印工藝匹配性能，是評價產(chǎn)品臨床使用性能的重要指標。需按照口腔修復體的臨床加工需要，按申報產(chǎn)品加工修復體類型分別與同品種產(chǎn)品進行性能研究和對比。

對打印制件的理化性能進行研究，包括化學成分（打印前后變化情況）、表面粗糙度、尺寸、翹曲變形、硬度、拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率、密度、耐腐蝕性、抗晦暗、顯微組織、密合性、線脹系數(shù)（如適用）、金屬-陶瓷體系性能—剝離/萌生裂紋強度（如適用）等，需對不同打印方向?qū)π阅艿挠绊戇M行研究。

打印制件試樣選取需覆蓋打印方向，試樣長軸平行于打印生長方向（Z軸方向）和試樣長軸垂直于打印生長方向（X軸或Y軸方向）需分別進行研究驗證。

3.1.5打印制件功能性研究

需根據(jù)注冊產(chǎn)品的適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品口腔修復體在臨床中的實際使用情況，考慮試件斷裂、磨損、對對合牙損傷等風險，進行疲勞、抗反復彎折、抗翹曲變形和耐摩擦磨損等能力的研究。若產(chǎn)品適用于制作固定義齒，建議開展牙冠牙合面摩擦磨損試驗，對于多單位牙橋建議考慮橋體疲勞性能；若產(chǎn)品適用于制作活動支架，建議開展卡環(huán)及大連接體的疲勞試驗?？筛鶕?jù)產(chǎn)品適用的標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。性能研究需進行合理分組，可設置同品種產(chǎn)品作為對照組，進行性能比對，產(chǎn)品性能應不差于對照組產(chǎn)品。

研究資料中需明確各項性能指標的確定依據(jù)，提交研究資料說明性能指標的穩(wěn)定性和合理性。各修復體類型產(chǎn)品最差情況的選擇應當根據(jù)產(chǎn)品的臨床應用特點、修復體結(jié)構(gòu)設計、加工工藝等方面確定，提交驗證資料。

3.2生物學特性研究

按照預期與人體接觸方式、接觸時間，根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》、YY/T0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》及《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》相關要求，生物相容性評價資料可考慮（包括但不限于）以下方面：

3.2.1醫(yī)療器械生物學評價的策略和所含程序

3.2.2醫(yī)療器械所用材料選擇的描述

3.2.3材料表征

-醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析

-醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

3.2.4選擇或放棄生物學試驗的理由和論證

3.2.5已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總

3.2.6完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)

生物學評價終點一般包括細胞毒性、遲發(fā)型超敏反應、口腔粘膜刺激或皮內(nèi)反應、遺傳毒性、亞慢性全身毒性。必要時參照YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》進行生物學試驗。

3.3穩(wěn)定性研究

3.3.1產(chǎn)品貨架有效期

金屬粉末比表面積大，需考慮密封、避潮貯存條件，貨架有效期驗證可依據(jù)適用的國內(nèi)、國際標準和驗證方案進行，提交產(chǎn)品的有效期驗證報告。產(chǎn)品有效期可采用實時老化研究、加速老化研究驗證。

在有效期研究中，需監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術要求中所描述的參數(shù)（如化學成分、粉末粒度及分布、流動性等），并提交所選擇測試方法的驗證資料。若選擇實時老化有效期驗證試驗，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應不低于產(chǎn)品說明書宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件。若選擇加速老化有效期驗證試驗，需說明所用加速條件的合理性。

需提交在宣稱的貨架有效期內(nèi)及包裝完整性驗證資料。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學保護；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。包裝驗證的資料內(nèi)容應與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據(jù)。對于包裝的貨架有效期驗證，建議注冊申請人提交終產(chǎn)品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗證資料。

3.3.2運輸穩(wěn)定性

需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，可依據(jù)有關適用的國內(nèi)、國際標準和驗證方案進行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。除已批準信息外，說明書和標簽中應當明確產(chǎn)品的熱處理條件，打印設備的重要參數(shù)推薦范圍如：鋪粉層厚、光斑直徑、激光功率/激光能量密度、激光功率、掃描速度、打印間距等，金屬粉末重復使用次數(shù)及使用處理方法，在金屬粉末使用過程中預防粉塵吸入的建議及其他需要補充的信息。

（五）質(zhì)量管理體系文件

需提供金屬粉末制備的生產(chǎn)加工工藝，注明關鍵工序和特殊過程，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)，提供生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性確認文件。

明確制粉母材的材料信息（通用名稱、化學名稱、符合的標準及牌號、材料供應商、入廠檢驗標準等）和質(zhì)控要求，明確生產(chǎn)加工過程中加工助劑的使用情況。

提供金屬粉末生產(chǎn)工藝（電極感應熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應熔化氣體霧化、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化等）中氣體壓力、流速和溫度，氣霧化噴嘴的內(nèi)徑和噴射角度，氣霧化塔里的壓力和氧含量，旋轉(zhuǎn)電極霧化工藝的電流和轉(zhuǎn)速等關鍵工藝參數(shù)，明確工藝參數(shù)確定依據(jù)。

提供金屬粉末篩分、混合和分裝的工藝流程。闡述各步驟的工藝控制方法，特別針對超細粉末的篩分過程中的去除情況、氣氛保護和污染防控、防爆控制進行描述。

有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

三、參考文獻

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[28]YY/T 0466.1-2016，《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》[S].

[29]ISO 13322-1:2014，Particle size analysis — Image analysis methods — Part 1: Static image analysis methods[S].

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