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貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法（2022年第12號）

發(fā)布日期：2023-10-10 閱讀量：次

貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法（2022年第12號）(圖1)

國家藥監(jiān)局關于發(fā)布貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法的公告（2022年第12號）

發(fā)布時間：2022-01-26

　　根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第七十六條規(guī)定，國家藥監(jiān)局審核批準《貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法》，現(xiàn)予發(fā)布。

　　特此公告。

　　附件：貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法.doc

國家藥監(jiān)局
2022年1月25日

貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物
識別及含量測定補充檢驗方法

　　1 適用產(chǎn)品范圍

　　本方法適用于以物理升溫、物理退熱、穴位壓力刺激或者磁場作用等原理的貼敷類醫(yī)療器械。品名舉例：遠紅外治療貼、醫(yī)用冷敷貼、醫(yī)用退熱貼、冷敷凝膠、磁療貼、穴位壓力刺激貼等。

　　本方法不適用于以鐵粉氧化升溫致熱為工作原理的熱療貼、熱灸貼等產(chǎn)品。

　　2 規(guī)范性引用文件

　　下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

　　GB/T 6682 分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法。

　　3 通則

　　3.1本方法中的室溫，如無特殊規(guī)定，應為10 ℃～30 ℃。

　　3.2本方法中試驗用水應符合GB/T 6682的要求。

　　3.3本方法中所用容器如無特殊規(guī)定，應為硅硼酸鹽玻璃容器。

　　3.4本方法中所涉及的量取，應使用符合相應國家標準規(guī)定的準確度要求的移液管量取。

　　4 測定方法

　　4.1 概述

　　高效液相色譜儀的二極管陣列檢測器（DAD）能夠進行全波長掃描，靈敏度較高，且應用普遍、易于操作。高分辨的一級（MS）、二級質(zhì)譜（MS2）數(shù)據(jù)能夠給出更加準確可靠的結(jié)構(gòu)信息。本方法采用高效液相色譜法（HPLC）進行初篩，高分辨液質(zhì)聯(lián)用法（HRMS/MS）或等效的液質(zhì)聯(lián)用法進行驗證，驗證后的陽性樣品采用高效液相色譜法（HPLC）進行含量測定。

　　4.2 供試液的制備

　　取樣品1貼，撕開不粘層，展開，貼在定量濾紙上，用剪刀裁去多余濾紙，然后將樣品剪成0.5 cm×0.5 cm的小片，置于150 mL燒瓶中，加入甲醇適量將樣品完全浸沒，70 ℃回流兩次，每次2 h。將浸提液轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，用少量甲醇洗滌樣品三次，合并洗滌液至容量瓶中，用甲醇定容至刻度，搖勻。取上述溶液經(jīng)0.2 μm微孔濾膜過濾后作為供試液，必要時可進行適當倍數(shù)的稀釋。

　　4.3高效液相色譜法

　　4.3.1 儀器與試劑

　　4.3.1.1 儀器

　　高效液相色譜儀，配有二極管陣列檢測器。

　　4.3.1.2 試劑

　　a）甲醇：色譜純，CAS# 67-56-1;

　　b）乙腈：色譜純，CAS# 75-05-8;

　　c）磷酸：分析純，CAS# 7664-38-2;

　　d）17種藥物信息見表1。

表1 17種藥物信息

編號	名稱	CAS號	分子式
1	氨基比林	58-15-1	C₁₃H₁₇N₃O
2	甲氧芐啶	738-70-5	C₁₄H₁₈N₄O₃
3	對乙酰氨基酚	103-90-2	C₈H₉NO₂
4	潑尼松	53-03-2	C₂₁H₂₆O₅
5	氫化可的松	50-23-7	C₂₁H₃₀O₅
6	地塞米松	50-02-2	C₂₂H₂₉FO₅
7	水楊酸甲酯	119-36-8	C₈H₈O₃
8	醋酸潑尼松	125-10-0	C₂₃H₂₈O₆
9	醋酸可的松	50-04-4	C₂₃H₃₀O₆
10	酮洛芬	22171-81-5	C₁₆H₁₄O₃
11	萘普生	22204-53-1	C₁₄H₁₄O₃
12	醋酸地塞米松	1177-87-3	C₂₄H₃₁FO₆
13	保泰松	50-33-9	C₁₉H₂₀N₂O₂
14	氟比洛芬	5104-49-4	C₁₅H₁₃FO₂
15	布洛芬	15687-27-1	C₁₃H₁₈O₂
16	吲哚美辛	53-86-1	C₁₉H₁₇ClNO₄
17	雙氯芬酸鈉	15307-79-6	C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂

　　4.3.2藥物對照品儲備溶液的配制

　　分別取4.3.1.2中17種藥物對照品各約10 mg，精密稱定，置10 mL棕色容量瓶中，加入甲醇溶解后定容，搖勻，配制成濃度為1 mg/mL的藥物對照品儲備溶液。

　　4.3.3高效液相色譜條件（推薦）

　　4.3.3.1色譜柱：XBridge BEH Shield RP18 2.5 μm 4.6×150 mm，或其他等效色譜柱。

　　4.3.3.2柱溫：35 ℃，樣品室溫度：10 ℃;

　　4.3.3.3流速：1 mL/min;

　　4.3.3.4檢測波長：220 nm，掃描范圍：190 nm～400 nm;

　　4.3.3.5進樣量：10 μL。

　　4.3.3.6流動相：A（pH 3.0的磷酸水溶液）B（甲醇：乙腈 1：1），梯度條件見表2。

表2 HPLC法流動相梯度條件

時間（min）	A（%）	B（%）
0	94	6
8	45	55
20	45	55
25	10	90
26	10	90
26.5	94	6
30	94	6

　　4.3.4系統(tǒng)適應性試驗

　　4.3.4.1 分離度

　　取4.3.2中17種藥物對照品儲備溶液各0.1 mL于10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，制成濃度為10 mg/L的混合對照溶液，取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，17種對照品的色譜峰與相鄰色譜峰之間的分離度應大于1.5。

　　4.3.4.2 靈敏度

　　取4.3.2中17種藥物對照品儲備溶液適量，分別用甲醇稀釋至表3中“檢出限（LOD）”的濃度，取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，17種對照品的色譜峰信噪比（S/N）均應大于3:1。

表3 17種藥物靈敏度要求

編號	名稱	檢出限LOD （mg/L）
1	氨基比林	1.5
2	甲氧芐啶	0.2
3	對乙酰氨基酚	0.2
4	潑尼松	0.2
5	氫化可的松	0.2
6	地塞米松	0.2
7	水楊酸甲酯	0.5
8	醋酸潑尼松	0.5
9	醋酸可的松	0.5
10	酮洛芬	0.2
11	萘普生	0.05
12	醋酸地塞米松	0.5
13	保泰松	0.5
14	氟比洛芬	0.5
15	布洛芬	0.5
16	吲哚美辛	0.5
17	雙氯芬酸鈉	0.2

　　4.4高分辨液質(zhì)聯(lián)用法

　　4.4.1 儀器與試劑

　　4.4.1.1 儀器

　　高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀

　　4.4.1.2 試劑

　　a）甲醇：質(zhì)譜純，CAS# 67-56-1;

　　b）乙酸銨：質(zhì)譜純，CAS# 631-61-8;

　　c）17種藥物對照品同4.3.1.2 d）。

　　4.4.2對照品溶液配制

　　同4.3.4.1中濃度為10 mg/L的混合對照溶液配制。

　　4.4.3色譜條件（示例）

　　4.4.3.1色譜柱：Hypersil Gold 100×2.1 mm 1.9 μm，或其他等效色譜柱。

　　4.4.3.2 柱溫：40 ℃，樣品室溫度：10 ℃;

　　4.4.3.3 流速：0.2 mL/min;

　　4.4.3.4 檢測波長：220 nm;

　　4.4.3.5進樣量：2 μL。

　　4.4.3.6 流動相：A（10 mmol/L乙酸銨的水溶液）B（甲醇），梯度條件見表4。

表4 HPLC-HRMS/MS法流動相梯度條件

時間（min）	A （%）	B （%）
0	90	10
1	90	10
7	5	95
11	5	95
12	90	10
15	90	10

　　4.4.4質(zhì)譜條件（示例）

　　4.4.4.1 儀器型號：Themo Q-Exactive Focus型高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀。

　　4.4.4.2 離子源：ESI 掃描模式：正負切換;

　　4.4.4.3 鞘氣：30 arb 輔助氣：8 arb 吹掃氣：0 arb;

　　4.4.4.4 電噴霧電壓：3.0 kV;

　　4.4.4.5 毛細管溫度：320 ℃;

　　4.4.4.6 傳輸透鏡電壓：55.0 %;

　　4.4.4.7 輔助氣加熱溫度：300 ℃;

　　4.4.4.8 17種藥物測定參數(shù)見表5。

表5 17種藥物檢測模式、二級能量及碎片離子

編號	名稱	檢測模式	*m/z*	碎片信息	能量（NCE）
1	氨基比林	﹢	232.1444	113^*,139,187,217	20
2	甲氧芐啶	﹢	291.1452	123^*,201,245,261,275	50
3	對乙酰氨基酚	﹢	152.0706	65,92,110^*,134	50
4	潑尼松	﹢	359.1853	147^*,237,313,341	25
5	氫化可的松	﹢	363.2176	97,121^*,173,267,309,327,345	25
6	地塞米松	+	393.2072	147,237,319,337,355^*,373	15
7	水楊酸甲酯	﹣	151.0390	75,91^*,93,119,121	60
8	醋酸潑尼松	﹢	401.1959	147,237,295^*,313,341,383	18
9	醋酸可的松	﹢	403.2115	101,163 ^*,325,343,361	25
10	酮洛芬	﹢	255.1017	105,177,209^*	21
11	萘普生	﹢	231.1017	170,185^*	20
12	醋酸地塞米松	﹢	435.2177	147,237,309,397^*,415	15
13	保泰松	﹢	309.1598	120,146,160 ^*,211	35
14	氟比洛芬	-	243.0817	199^*	20
15	布洛芬	﹣	205.1223	159^*	10
16	吲哚美辛	﹣	356.0684	111,297,312^*	10
17	雙氯芬酸鈉	﹣	294.0094	250*	10

　　注：*為基峰

　　4.5藥物識別及其含量測定

　　取4.2制備的供試液及4.3.4.1制備的10 mg/L的混合對照溶液，按照4.3.3的方法進樣分析。將二者結(jié)果進行對比，以保留時間（tR）及190 nm~400 nm的紫外光譜圖一致性作為初篩依據(jù)。

　　取可能含有藥物的供試液及相應藥物對照品溶液，按照4.4.3、4.4.4的方法進樣分析。將供試液與對照品溶液的母離子及碎片離子信息進行對比，二者一致則確認該樣品中含有相應的藥物成分。

　　取4.3.2中陽性樣品中所含藥物的對照品儲備溶液，配制成系列濃度的標準溶液，按照4.3.3的方法進樣分析。繪制濃度-峰面積標準曲線，根據(jù)峰面積計算樣品中藥物的量。圖1給出了17種藥物的典型色譜圖。

貼敷類醫(yī)療器械中17種化學藥物識別及含量測定補充檢驗方法（2022年第12號）(圖2)

　　4.6其他藥物識別方法

　　本方法中給出了17種藥物的識別和含量測定方法，如關注其他可能添加的藥物，也可采用經(jīng)方法學驗證的方法進行分析。

　　5 結(jié)果判定

　　供試液中不得檢出上述17種藥物成分（檢出限見表3）。

　　起草單位：山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院

　　復核單位：深圳市藥品檢驗研究院
　　　　　　　安徽省食品藥品檢驗研究院

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