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第二類醫(yī)療器械產品技術審評指導原則中關鍵點
確立的思考

——以口腔數(shù)字掃描儀為例
錢虹 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心

　　【摘 要】醫(yī)療器械技術審評指導原則是規(guī)范和統(tǒng)一全國醫(yī)療器械產品注冊技術審評的工作標準。如何提高醫(yī)療器械技術審評指導原則撰寫質量，既關系到技術審評速度，也涉及到批準上市產品的安全有效。該研究基于近30項第二類醫(yī)療器械技術審評指導原則的撰寫和20年第二類醫(yī)療器械產品注冊技術審評實踐，以口腔數(shù)字印模儀為例，對指導原則中產品綜述資料和研究資料中幾個關鍵點提出思考，供從事第二類醫(yī)療器械產品注冊技術審查指導原則撰寫工作的研究者討論。

　　【關鍵詞】技術審查指導原則；技術審評；產品研究

　　0 引言

　　醫(yī)療器械技術審評是依據(jù)醫(yī)療器械安全有效技術要求，對風險受益進行判定，做出產品是否安全有效結論的過程[1]。為了統(tǒng)一第二類醫(yī)療器械審評審批標準，減少審評標準的差異，國家食品藥品監(jiān)督管理局自2006年起開始組織相關省局的醫(yī)療器械技術審評機構，啟動了“第二類醫(yī)療器械產品注冊技術審查指導原則” 編寫工作。通過多年的努力，截至2019年底，我國已完成技術審查指導原則近700項，使我國在醫(yī)療器械產品注冊審評審批時有了可參照的技術指導文件。然而，藍翁馳等[2]認為，指導原則數(shù)量還是太少，對產品覆蓋面較為狹窄。商惠等[3]認為，應增加技術審查指導原則中技術性內容的比重。第二類醫(yī)療器械產品技術審查指導原則撰寫質量參差不齊，具體產品進行特性研究的關鍵點把握不全，對具體產品申報資料中的產品綜述資料和研究資料中必須闡述的特性要求還不夠清晰，導致指導原則在實際執(zhí)行中有時形同虛設。筆者從事指導原則撰寫工作十余年，以“口腔數(shù)字印模儀”為例，提出第二類器械產品注冊技術審查指導原則中產品研究關鍵點的思考，供從事第二類醫(yī)療器械產品注冊技術審查指導原則撰寫工作的研究者討論?？谇粩?shù)字印模儀依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，采用“口腔數(shù)字印模儀”作為產品名稱，又稱口內三維掃描儀，是一種應用探入式光學掃描頭，直接掃描患者口腔內，獲取口腔內牙齒、牙齦、黏膜等軟硬組織表面的三維形貌及彩色紋理信息的設備。該產品的口內三維掃描功能，不包括齲齒探測功能以及計算機輔助設計/制造設備（CAD/CAM）的具體要求。產品用于通過口內掃描的方式獲取口內牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預期可用于口腔修復、正畸及種植領域。本文探討的幾個關鍵點是基于對當前已進入市場的該類產品的認知下進行的討論。

　　1 綜述資料

　　口腔數(shù)字印模儀基本信息至少應闡述清楚下面幾點：

　　1.1 產品工作原理
　　目前的產品基本是基于光學三維測量原理設計，通過光學成像系統(tǒng)將采集的圖像經(jīng)過計算機處理重建獲得當前視角下的三維數(shù)據(jù)信息，并通過匹配和拼接技術獲得完整的三維數(shù)字印模。制造商應給出光學三維測量技術的光學結構原理圖，并描述光源、成像及重建原理， 如：采用的光源（如藍色LED單光源、三色LED單光源、藍色激光單光源、白光LED和藍光激光器組成的多光源、白光LED和多光譜激光器組成的多光源等）、數(shù)據(jù)采集模式（如拍照、視頻流等）、技術原理（如共焦測量原理、三角測量原理、主動三角測量原理以及主動波前采樣技術等）。
　　例如對于采用主動三維測量技術原理（見圖1）的產品可給出如下描述，光源發(fā)出的光束以一定角度照射到被測物體表面上，同時使用光探測器接收光在被測面上的反射光或散射光，由光源、被測面上的光點、光探測器組成一個三角形，光源和光探測器的位置固定，其長度已知，它們與底線（b）的夾角α、β可通過檢測其視角位置確定，從而求得光點的三維坐標。

　　1.2 產品結構組成
　　主要由掃描儀、掃描頭、軟件組成；可帶有校準頭和校準頭工具等組件。具有彩色校準功能的產品帶有彩色校準頭、彩色校準工具。

　　1.3 產品功能
　　應詳細闡述產品具有的全部功能，如：用戶設置功能、掃描設置、獲取數(shù)字印模功能、分析印模功能、訂單發(fā)送及技工所通信功能、網(wǎng)絡安全功能等。

　　1.4 產品適用范圍
　　通常產品用于通過口內掃描的方式獲取口內牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預期用于口腔修復、正畸及種植領域，或產品用于獲取患者口內三維數(shù)字影像，用于口腔修復治療。

　　1.5 預期使用環(huán)境、適用人群及禁忌癥
　　須明確使用地點（本產品預期使用的地點為醫(yī)療機構）和使用環(huán)境，使用環(huán)境的描述應包括溫度、濕度、大氣壓范圍；明確適用人群（本產品目標患者人群：牙科患者，成人和/或兒童）；明確說明該器械不適宜應用的某些疾病、情況或特定的人群。

　　2 研究資料

　　口腔數(shù)字印模儀屬有源醫(yī)療器械，產品具有應用部分，通常應用部分為可重復滅菌/消毒的部件；產品包含嵌入式軟件。依據(jù)產品特性，研究資料關鍵點至少包括產品安全和性能要求、產品的生物學評價、滅菌/消毒工藝及其驗證、產品預期使用壽命和軟件等研究。

　　2.1 產品性能研究
　　產品設計策劃時應綜合考慮產品臨床預期用途和當前科技水平技術實現(xiàn)能力。產品性能要求的研究是設計策劃的一部分，包括功能性、安全性研究，采用的標準及方法驗證研究等。
　　口腔數(shù)字印模儀的性能要求主要包括：掃描性能和掃描精度；安全性主要考慮電氣安全、電磁兼容及激光產品的安全等。掃描性能和掃描精度要求是本產品的最核心的技術要求，直接影響產品的有效性。掃描性能一般包括掃描的寬度、長度、深度、分辨率、精確度、重復性。掃描的寬度、長度、深度的確定要充分考慮到人體口腔的構造，最好能涵蓋不同人種、不同年齡的人。掃描的分辨率、精確度、重復性要求要能滿足獲得的數(shù)字化模型盡量仿真患者的口腔實體。
　　申報的研究資料應具體說明產品技術性能指標的來源，如上述技術指標來源于已有的國家標準/行業(yè)標準或相關的指導性文件，可能有部分指標是企業(yè)自己確定的。對此，應充分闡述確定的理由和驗證情況，以證明技術參數(shù)的確定是否科學合理。
　　產品的電氣安全性能研究一般通過執(zhí)行安全標準來實現(xiàn)。本產品需充分考慮GB 9706.1、GB 9706.15、GB 7247.1、YY 0505等標準要求。需要重點關注的是對于適用的強制性標準，須對相關強制性標準中的全條款執(zhí)行，包括強制性標準規(guī)定的要求和方法；對于適用的推薦性標準，原則上應采納執(zhí)行，確保產品安全有效。若不執(zhí)行適用的推薦性標準，則必須提交詳細說明和研究資料，證明這種偏離不會導致安全性、有效性的降低。醫(yī)療器械強制性標準與推薦性標準的區(qū)別在于：前者具有強制性，后者只是推薦性；前者是法規(guī)要求的重要體現(xiàn)之一，后者雖不是法規(guī)規(guī)定的要求，但執(zhí)行推薦性標準是證明上市產品安全有效性的一種捷徑。因此，推薦性標準雖然不要求強制執(zhí)行，但在醫(yī)療器械監(jiān)管中的作用依然很大，它將被廣泛應用。需要指出的是，當一個特定的醫(yī)療器械產品在其產品技術要求中引用了推薦性標準，引用的內容就被視作為強制性要求。

　　2.2 生物安全性評價研究
　　口腔數(shù)字印模儀產品的應用部分是與患者口腔接觸的掃描頭，應對掃描頭的生物安全性進行評價。根據(jù)GB/T 16886.1系列標準和YY/T 0268系列標準要求，并結合產品掃描頭接觸部分材料、接觸性質（接觸部位、接觸時間等）進行生物安全性評價。掃描頭與人體口腔粘膜存在短期接觸，依 據(jù)GB/T 16886.1標準要求按人體接觸性質分類，為短期表面粘膜接觸器械。生物學評價主要考慮：細胞毒性、口腔刺激、皮膚致敏。若通過檢測進行評價的話，可依據(jù)GB/T 16886.5、GB/T 16886.10標準進行體外細胞毒性和刺激與遲發(fā)超敏反應試驗。需要重點關注的是若通過資料評價證明掃描頭的生物安全性，則需要給出豁免生物學試驗的理由，包括采用通過長期使用史已被證明其具有良好的生物安全性的材料，或使用已由相關標準明確給出產品預期用途下使用的規(guī)定材質型號規(guī)格的材料，和其他相關資料證明。

　　2.3 滅菌工藝驗證研究
　　口腔數(shù)字印模儀通常作為非無菌器械提供給使用者，掃描頭一般為終端用戶滅菌的部件。制造商應在說明書中明確首次使用之前以及每次使用之后的清洗和滅菌要求，包括推薦的滅菌工藝的方法和參數(shù)，對可耐受兩次或多次滅菌的產品，應當提供產品相關推薦的滅菌方法耐受性等研究資料，并提交滅菌確認方案和滅菌驗證資料，以避免交叉感染。對于口腔數(shù)字印模儀產品，目前掃描頭主要采用高壓蒸汽滅菌方式。制造商應提交滅菌的說明，包括滅菌方法、時間、溫度（壓力）在內的滅菌參數(shù)，說明推薦滅菌參數(shù)的依據(jù)，如《口腔診療器械消毒滅菌技術規(guī)范》等，以及滅菌效果的驗證報告。提交的驗證資料需詳細描述過程挑戰(zhàn)裝置的制作過程，如試驗設備及材料：明確設備為高溫高壓滅菌器，生物指示劑放置的位置以及該位置確定的依據(jù)。需提交完整的滅菌確認報告，提交過程挑戰(zhàn)裝置清晰的照片，包括相關附件、測試記錄及經(jīng)2次全周期滅菌后產品性能的研究資料。經(jīng)驗證最后確定滅菌方式、滅菌參數(shù)及滅菌耐受能力。例如：掃描頭作為終端用戶滅菌部件，應明確以下信息：采用的滅菌方式：高壓蒸汽滅菌，滅菌參數(shù)：在134 oC下至少4 min；可耐受的滅菌次數(shù)至少100次。

　　2.4 產品預期使用壽命及包裝研究
　　制造商應明確產品的使用期限并提供相關的驗證資料。一般可在風險管理文檔中或獨立的文件中給出對產品預期使用壽命的研究資料。為了在臨床使用中維持產品承諾的功能，制造商需提供產品在說明書承諾的使用有效期內確保產品安全有效使用的研究和驗證資料。同樣，意味著在該期限內，產品采用的所有風險控制措施仍然有效，已知剩余風險依然在可接受范圍內。確定產品的使用期限應綜合考慮不同的影響因素。如關鍵部件的使用頻率、強度、極限的運輸儲存、使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維修情況和包裝方式等。不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對產品的使用期限會產生不同的影響。制造商應提交包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。需提交包裝性能確認方案及提交貨架有效期研究方案。對于有源設備類產品，一般研究預期使用壽命的方法是可將產品分解為不同部件的方式進行產品預期使用壽命研究。如將產品分為關鍵部件及非關鍵部件/或可更換部件及不可更換部件等。在對產品的使用期限進行評價時，首先應制定評價方案，明確使用期限評價時所采用的具體評估分析方法，最終形成分析報告。
　　對于口腔數(shù)字印模儀產品，掃描儀部分的使用壽命主要取決于光源組件，根據(jù)驗證得出，可表述為：至少1 000 h……等，掃描頭壽命可取決于滅菌次數(shù)，可表述為：至少100次……等。
　　產品包裝可表述為：使用硬紙板包裝運輸箱光學部件配有運輸盒、采用泡沫塑料在運輸中起保護作用。包裝在說明書宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下能保持包裝完整性。

　　2.5 軟件要求
　　“口腔數(shù)字印模儀”含有嵌入式軟件，且與外界可以進行數(shù)據(jù)交互。軟件部分的申報資料應依據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》的要求。網(wǎng)絡安全資料應符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》的要求提交。需要重點關注的是軟件描述文檔和網(wǎng)絡安全描述文檔。軟件描述文檔內容至少應包括基本信息（軟件標識、軟件安全性級別、結構功能、硬件拓撲、運行環(huán)境等）、實現(xiàn)過程（開發(fā)概述、風險管理、驗證確認、缺陷管理等）和核心算法。網(wǎng)絡安全描述文檔須明確與其預期相連設備或系統(tǒng)的接口要求，從而保證醫(yī)療器械產品的安全性和有效性，內容至少包括基本信息和風險管理，需提供醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全風險管理的分析報告和總結報告，確保全部剩余風險均是可接受的。
　　在產品技術要求中須明確軟件的名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則和運行環(huán)境。性能指標中明確軟件全部臨床功能綱要、數(shù)據(jù)接口（傳輸協(xié)議/存儲格式）、用戶訪問控制（用戶身份鑒別方法、用戶類型及權限）等要求。

　　3 討論

　　3.1 關于醫(yī)療器械風險管理問題
　　在世界各國政府對醫(yī)療器械實行監(jiān)督管理的當下，產品的設計研究離不開產品風險判定，其本質要求是確保上市產品安全有效。圍繞實現(xiàn)安全有效的可靠途徑是醫(yī)療器械全生命周期風險管理，這既是世界各國政府的共識，也是醫(yī)療器械上市前風險分析的要點。對于醫(yī)療器械風險，有“已識別”的風險（已知風險）和“未識別”的風險（未知風險）。對于已知風險，一般大都已有相關標準進行規(guī)范和控制，執(zhí)行了標準就可是認為在相關方面的剩余風險是可接受的。但是，需要重點關注的是對于未知風險或者沒有相關標準控制的風險，如果這些風險為不可接受的，則制造商應采取相應措施予以控制，并將其風險控制到可接受的范圍。如果所采取的措施已無法將風險控制到已接受的范圍，則應判定患者收益是否大于風險。當收益大于風險，則風險仍可接受；當收益小于風險，則應考慮放棄產品原定的預期用途。然而，一旦涉及具體產品，特別是創(chuàng)新產品時，如果對風險把握的關鍵點不準，往往使風險分析浮于表面，只是做過了風險分析，很少將其真正落實到實處，這也是在加快創(chuàng)新器械技術審評的當下需要業(yè)內同行共同解決的瓶頸問題之一。

　　3.2 有關配用軟件問題
　　口腔數(shù)字印模儀用于通過口內以掃描的方式獲取口內牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預期用于口腔修復等領域?？谇粩?shù)字印模儀僅是前端獲取口內牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，要應用于口腔修復等領域，后期需要與“牙醫(yī)師工作站”軟件配用。“牙醫(yī)師工作站”軟件功能和算法等可能會影響口腔數(shù)字印模儀掃描處理結果。因此，在產品研究時要考慮口腔數(shù)字印模儀與“牙醫(yī)師工作站”配合使用的驗證。制造商應該在產品研究資料中明確與口腔數(shù)字印模儀配合使用的“牙醫(yī)師工作站”軟件信息，并建議在產品說明書中明確產品后期須配用的軟件相關信息，審評人員也應該關注后期配用軟件問題，系統(tǒng)評價產品系統(tǒng)的安全有效性。

　　3.3 關于臨床資料問題
　　按照 《 醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》，對于產品的臨床資料可通過免臨床試驗目錄、同品種產品比對和臨床試驗三個途徑進行評價。如果想通過免臨床試驗目錄或同品種產品比對途徑作為臨床資料，需要重點關注的問題是申報注冊產品是否屬于《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中所特指的產品或申報注冊產品是否與已上市的同品種醫(yī)療器械具有實質性等同。一般舉證的方法是通過對產品工作原理、預期用途、結構組成（包括主要原材料）和技術性能指標等方面進行全方位比對，如果存在差異，應有充分資料證明這些差異不會產生不可接受的臨床使用風險。然而，對于一個具體產品，在采用同品種比較途徑進行比較時，對臨床使用的數(shù)據(jù)和產品生產的工藝、軟件功能實現(xiàn)的途徑和核心算法等方面信息的獲得存在較大的難度，除非同一制造商或關聯(lián)制造商才能獲得準確的信息。然而，者認為對于醫(yī)療器械臨床評價不僅是以上三條途徑，監(jiān)管系統(tǒng)也在思考將醫(yī)療器械真實世界數(shù)據(jù)服務于監(jiān)管決策、接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)、有限元計算及計算機仿真等評價手段，這些無疑給醫(yī)療器械制造商提供更多的臨床資料評價路徑，從而避免或減少重復性臨床試驗，加快醫(yī)療器械在我國上市進程。但是，如何正確運用新的臨床評價路徑，并與《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中三個評價路徑相融合，如何正確評估多種臨床資料對產品安全有效性評價的影響，無論對制造商還是技術審評人員也許都是今后研究的方向。