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　　盲法可以避免臨床試驗(yàn)過程中由于受試者、研究者以及結(jié)局評(píng)價(jià)者等參與者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，盲法通過對(duì)研究藥物進(jìn)行編碼來實(shí)現(xiàn)，即通常所稱的藥物編盲。藥物編盲方法是影響盲法實(shí)施質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。目前常用的藥物編盲方法簡(jiǎn)便易行，但不夠靈活，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)研究設(shè)計(jì)較為復(fù)雜或有特殊要求臨床試驗(yàn)的藥物編盲，如研究過程中需要進(jìn)行治療方案轉(zhuǎn)換、研究藥物昂貴、需要盡可能節(jié)約藥物以及避免研究周期過長(zhǎng)可能出現(xiàn)藥物過期等情況。本文介紹的動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)可以靈活地解決上述問題，現(xiàn)對(duì)該方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

　　1 傳統(tǒng)的藥物編盲方法

　　目前常用的藥物編盲方法是對(duì)受試者整個(gè)研究過程中的用藥分別按照試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物包裝好后，根據(jù)事先生成的藥物編碼（盲底），分別對(duì)試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物粘貼編碼，然后按照編碼的大小順序排序混合。由于試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的外觀、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗(yàn)參與人員難以區(qū)分藥物的組別，進(jìn)而達(dá)到盲法的目的。藥物編盲結(jié)束后，研究者按照事先確定的研究任務(wù)將對(duì)應(yīng)編碼的藥物運(yùn)送到研究中心，根據(jù)藥物編碼的大小順序依次發(fā)放給受試者。該藥品編盲方法簡(jiǎn)便易行，通常整個(gè)研究過程中，每個(gè)受試者對(duì)應(yīng)一個(gè)藥物編碼。然而由于編盲時(shí)已經(jīng)確定了受試者整個(gè)研究過程中服用的藥物編碼，當(dāng)研究過程中需要進(jìn)行藥物調(diào)整時(shí)，則難以實(shí)現(xiàn)。另外，當(dāng)有受試者脫落或中止時(shí)，其尚未使用的藥物也無法分配給其他受試者，造成浪費(fèi)。

　　2 動(dòng)態(tài)藥物編盲方法

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲是指在整個(gè)研究過程中，受試者不再?gòu)氖贾两K服用一個(gè)藥物編碼的藥物，其藥物編碼是動(dòng)態(tài)變化的，即一個(gè)受試者在研究過程中可能有多個(gè)藥物編碼。當(dāng)然藥物編盲過程也常常是多次的。在實(shí)際操作中，藥物編盲時(shí)需要將試驗(yàn)藥物按照發(fā)藥間隔進(jìn)行包裝，如1個(gè)月發(fā)藥1次，則藥物按照1個(gè)月的藥量進(jìn)行包裝。對(duì)該1個(gè)月量的發(fā)藥包裝進(jìn)行編盲（具體編盲過程同傳統(tǒng)編盲），編盲結(jié)束后按照事先確定的各中心任務(wù)量將藥物全部或分批運(yùn)送到研究中心，并將藥物運(yùn)送信息導(dǎo)入中央隨機(jī)系統(tǒng)。當(dāng)受試者符合研究要求入組后，研究者登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)，中央隨機(jī)系統(tǒng)根據(jù)受試者隨機(jī)化后的組別，從該中心已有藥物中選擇對(duì)應(yīng)組別的藥物分配給該受試者（即中央隨機(jī)系統(tǒng)的藥物指定功能）。下次發(fā)藥時(shí)，研究者需再次登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)，對(duì)該受試者進(jìn)行藥物分配，獲得本次訪視的藥物編碼。與傳統(tǒng)的藥物編盲相比，動(dòng)態(tài)藥物編盲并不是事先將藥物編碼與受試者對(duì)應(yīng)，而是通過中央隨機(jī)系統(tǒng)在每次發(fā)藥時(shí)進(jìn)行藥物指定，獲得本次訪視的藥物編碼。因此，動(dòng)態(tài)藥物編盲方法更加靈活!可以輕松解決研究過程中的治療方案轉(zhuǎn)換、藥物浪費(fèi)以及藥物過期等問題。此外，由于藥物動(dòng)態(tài)指定，也便于應(yīng)付研究過程中出現(xiàn)的其他特殊情況?，F(xiàn)結(jié)合幾個(gè)研究實(shí)例來展示動(dòng)態(tài)藥物編盲方法的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。

　　3 藥物動(dòng)態(tài)編盲方法實(shí)例

　　3.1 研究設(shè)計(jì)復(fù)雜，研究過程中需進(jìn)行治療方案轉(zhuǎn)換

　　在中醫(yī)臨床試驗(yàn)中，為保持中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)和療效，治療方案多為辨證治療方案，即不同證型對(duì)應(yīng)不同的治療方案。在這種情況下，當(dāng)研究過程中受試者證型發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，相應(yīng)的治療方案也會(huì)發(fā)生變化。因此，藥物編盲時(shí)必須考慮到中途藥物轉(zhuǎn)換問題，而不能采用傳統(tǒng)的藥物編盲方法。另外，在該種情況下，研究者也難以預(yù)知研究過程中每種證型所需要的藥物數(shù)量。因此，必須采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。

　　如某慢性病的辨證論治方案療效評(píng)價(jià)研究，入組時(shí)納入A、B、C3種證型的受試者，觀察周期共8個(gè)月，分別于入組后第3個(gè)月、5個(gè)月和8個(gè)月進(jìn)行訪視，并在入組時(shí)、第3個(gè)月和5個(gè)月時(shí)判定中醫(yī)證候，若第3、5個(gè)月時(shí)證型發(fā)生變化!則根據(jù)變化后的證型調(diào)整治療方案（治療方案為A、B、C3種，分別對(duì)應(yīng)A、B、C3種證型）。對(duì)于該研究的藥品編盲，研究者首先需根據(jù)既往研究經(jīng)驗(yàn)確定整個(gè)研究過程中各個(gè)證型的大概比例，在本研究中，3種證型的比例設(shè)定為4:3:3。由于本研究只在入組后第3個(gè)月和第5個(gè)月時(shí)進(jìn)行證候判定并調(diào)整治療方案，因此，設(shè)定進(jìn)行3次發(fā)藥，并將藥物按照以下藥物用量包裝：入組到入組后3個(gè)月、入組后4~5個(gè)月和入組后6~8個(gè)月，這樣每個(gè)受試者在研究過程中，將有3個(gè)藥物編碼。由于每次發(fā)藥的藥量不同，為防止藥物發(fā)放錯(cuò)誤，采用不同的前綴來表示不同發(fā)藥批次的藥物編碼。如1-01A001，表示第1次發(fā)藥，01中心，A證型，第001號(hào)藥物，以此類推。假定本研究共600例受試者，10個(gè)研究中心，每個(gè)中心完成60例，則每個(gè)中心的藥物分配應(yīng)該是：A證型24例，B證型18例，C證型18例。以01中心第1次編盲（入組到入組后3個(gè)月）為例，藥物編碼應(yīng)為1-01A01~1-01A24，1-01B01~1-01B18和1-01C01~1-01C18其他中心依次類推。根據(jù)上述原則產(chǎn)生藥物編碼并進(jìn)行藥物編盲。編盲完成后，將每個(gè)中心的研究藥物運(yùn)送到各研究中心，并將藥物運(yùn)送信息導(dǎo)入中央隨機(jī)系統(tǒng)。當(dāng)受試者入組時(shí)，研究者首先登錄中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)，并記錄該受試者的中醫(yī)證型，中央隨機(jī)系統(tǒng)會(huì)根據(jù)其證型從該中心藥物編碼中選擇對(duì)應(yīng)訪視和對(duì)應(yīng)組別的藥物指定給該受試者。第3個(gè)月和第5個(gè)月訪視時(shí)，研究者仍需登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)提供受試者此時(shí)的證型并進(jìn)行藥物指定，系統(tǒng)會(huì)根據(jù)受試者本次的證型指定對(duì)應(yīng)的藥物，若發(fā)生證型變化系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)根據(jù)其目前的證型發(fā)放對(duì)應(yīng)的藥物。

　　3.2 試驗(yàn)藥物昂貴，需要節(jié)約藥物

　　某新藥治療某罕見疾病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，由于試驗(yàn)和對(duì)照藥物較為昂貴且購(gòu)買困難，申辦者要求研究過程中盡可能節(jié)約藥物。此外，由于該疾病的發(fā)病率很低，且方案要求受試者為新發(fā)病例。為加快入組速度，盡快納入病例，共有25個(gè)臨床研究中心，這樣每個(gè)中心最終完成的病例數(shù)可能很少，并且難以預(yù)先確定。這種情況下，采用傳統(tǒng)的藥物編盲方法難以滿足需求，需要采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法。

　　該研究周期為24周，每4周進(jìn)行訪視并發(fā)放藥物，因此需要將研究藥物按照4周用量包裝，對(duì)該包裝的藥物進(jìn)行編盲，這樣每個(gè)受試者在研究過程中會(huì)有6個(gè)藥物編碼。假定本研究共納入病例200例，則編盲的藥物數(shù)量為200×6=1200份，每份藥物為受試者4周的藥物用量。根據(jù)研究進(jìn)度，藥物編盲分兩次進(jìn)行，每次進(jìn)行600份藥物的編盲。

　　由于每個(gè)中心的病例數(shù)無法預(yù)知，研究中設(shè)立了藥物管理中心，專門進(jìn)行藥物的管理和發(fā)放，所有編盲后的藥物均保存在該中心。當(dāng)有受試者符合要求進(jìn)入研究時(shí)，研究者首先聯(lián)系藥物管理中心的管理員，由該管理員通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)和藥物指定，然后根據(jù)中央隨機(jī)系統(tǒng)分配的藥物編碼，將藥物快遞到研究中心。受試者入組后的每次發(fā)藥均由藥物管理中心的管理員進(jìn)行。

　　在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，通過動(dòng)態(tài)藥物編盲將受試者與藥物分離開來，避免了研究過程中的藥物浪費(fèi)。對(duì)于脫落病例，若采用傳統(tǒng)編盲方法，受試者整個(gè)研究過程中的藥物均被編為1個(gè)號(hào)碼，只能分配給該受試者，當(dāng)其中途脫落時(shí)，剩余未發(fā)放的藥物便被浪費(fèi)了。而動(dòng)態(tài)藥物編盲時(shí)，每次只分配該次訪視的藥物，當(dāng)其脫落后，不影響剩余藥物的分配。

　　3.3 研究周期長(zhǎng)，藥物容易過期

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲還可以解決研究周期長(zhǎng)，藥物容易過期的問題，其原理和操作方法與上述節(jié)約藥物的實(shí)例相同。如某慢性病的研究，共入組1000例受試者，研究周期為3年，每3個(gè)月進(jìn)行訪視，而藥物保質(zhì)期則只有1年。若采用傳統(tǒng)編盲方法，后期入組病例所對(duì)應(yīng)的藥物容易過期。此時(shí)，可采用動(dòng)態(tài)藥物編盲，分3次進(jìn)行（1年編盲1次），每次對(duì)每3個(gè)月的藥量進(jìn)行編盲。這樣通過將受試者與研究藥物分離，采用多次編盲、動(dòng)態(tài)分配藥物編碼的方法，避免了研究后期的藥物過期問題，保證每次分配給受試者的藥物均在保質(zhì)期內(nèi)。

　　4 討論

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)可以輕松解決雙盲臨床試驗(yàn)中的藥物調(diào)整、藥物過期和藥物浪費(fèi)等問題，方便靈活，值得推廣使用。但該方法也有不足，主要為編盲工作量增加，往往是傳統(tǒng)編盲方法的數(shù)倍。如一個(gè)樣本量為400例，訪視10次的臨床研究，如果按照傳統(tǒng)的方法編盲，對(duì)每位受試者整個(gè)研究過程用藥進(jìn)行編盲，編盲工作量?jī)H為400份（按照外包裝來計(jì)算）；而按照動(dòng)態(tài)藥物編盲方法，對(duì)每次訪視的藥量進(jìn)行編盲，編盲工作量應(yīng)為400×10=4000份，足見工作量之大。另外，藥物動(dòng)態(tài)編盲方法必須與中央隨機(jī)系統(tǒng)相互結(jié)合才能使用，增加了研究成本。

　　在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的藥物編盲方法。對(duì)于研究病例較少、研究周期短、研究過程中不進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換的臨床試驗(yàn)，建議還是選擇傳統(tǒng)的藥物編盲方法。對(duì)于研究過程中需進(jìn)行藥物調(diào)整、研究藥物昂貴，需要節(jié)約以及藥物容易過期時(shí)，建議采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法，以保證研究的質(zhì)量。