附件：人工韌帶注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第103號(hào)）.doc

人工韌帶注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)人工韌帶注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)人工韌帶注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用不可吸收高分子材料編織的人工韌帶類產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則未涵蓋同種異體韌帶類產(chǎn)品，但相關(guān)產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

人工韌帶產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范性文件的要求。本產(chǎn)品核心詞即為人工韌帶。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-02-02，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。不同材質(zhì)或不同表面處理方式的人工韌帶產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成。人工韌帶通常由不可吸收高分子材料編織而成，表面可經(jīng)改性處理。申報(bào)資料中需明確相關(guān)材質(zhì)/CAS號(hào)、材料牌號(hào)/商品名及符合的標(biāo)準(zhǔn)，表面處理方式（如適用），交付狀態(tài)等。產(chǎn)品通常以滅菌狀態(tài)交付。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號(hào)/商品名及符合標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)超過(guò)原產(chǎn)國(guó)上市證明文件/說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的范圍。提供產(chǎn)品各型號(hào)的幾何結(jié)構(gòu)外形圖，充分描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息。

1.2產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計(jì)依據(jù)。明確產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分依據(jù)。對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別。需采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。提供人工韌帶各型號(hào)產(chǎn)品的編織結(jié)構(gòu)、編織方式以及表面改性方式等信息。需提供人工韌帶的關(guān)鍵尺寸信息，如長(zhǎng)度、直徑、寬度等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的尺寸及公差。

1.3提供產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。人工韌帶作為韌帶損傷后重建的重要植入物，在關(guān)節(jié)受到相應(yīng)負(fù)荷時(shí)引導(dǎo)關(guān)節(jié)，使其維持在正常的活動(dòng)范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)的穩(wěn)定活動(dòng)。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。適用范圍的描述需清晰準(zhǔn)確，如描述為：適用于補(bǔ)償或加強(qiáng)損傷的韌帶。

注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。如該產(chǎn)品的適用人群可描述為：急/慢性期損傷，希望盡快恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力者/延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)生涯者;不愿接受自體或異體組織移植但又希望恢復(fù)功能者。

描述產(chǎn)品的禁忌證（包括絕對(duì)禁忌證、相對(duì)禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統(tǒng)等信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》）。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，需對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審需至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。評(píng)審結(jié)果需形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。申報(bào)資料格式需符合現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求。

除骨科植入性醫(yī)療器械已識(shí)別的共性風(fēng)險(xiǎn)外，對(duì)于人工韌帶產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人至少還需關(guān)注以下方面的風(fēng)險(xiǎn)：

1.1材料

材料選擇不當(dāng)、原材料質(zhì)控不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致的產(chǎn)品生物不相容，老化后力學(xué)性能失效等風(fēng)險(xiǎn)。

1.2物理機(jī)械性能

物理機(jī)械性能研究不充分、產(chǎn)品使用不當(dāng)導(dǎo)致的產(chǎn)品功能失效風(fēng)險(xiǎn)。

1.3清潔與滅菌

清潔和滅菌方式方法選擇不當(dāng)、驗(yàn)證不充分、細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)等風(fēng)險(xiǎn)。

1.4穩(wěn)定性驗(yàn)證

由于穩(wěn)定性驗(yàn)證（包括有效期和包裝性能驗(yàn)證），驗(yàn)證不充分，導(dǎo)致的包裝破損、包裝不合格等風(fēng)險(xiǎn)。

1.5產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽

產(chǎn)品或包裝上標(biāo)識(shí)不明確、不清晰，說(shuō)明書(shū)編輯不當(dāng)、未警示全部使用風(fēng)險(xiǎn)及注意事項(xiàng)所導(dǎo)致的使用風(fēng)險(xiǎn)。

上述風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)合理的原材料控制、充分的性能研究以及適當(dāng)?shù)恼f(shuō)明書(shū)警示等方式進(jìn)行有效控制，確保產(chǎn)品剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

2.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的說(shuō)明

列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的劃分說(shuō)明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

2.1.1 明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材質(zhì)/CAS號(hào)、材料牌號(hào)/商品名及符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2 提供各型號(hào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識(shí)關(guān)鍵尺寸。

2.1.3 提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息，如長(zhǎng)度、直徑、寬度等。

2.2 性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)需包括：

2.2.1 成品理化性能

2.2.2 力學(xué)強(qiáng)度

需明確人工韌帶直線斷裂拉伸力和斷裂延長(zhǎng)量限度數(shù)值，還需給出殘余延長(zhǎng)量和限度數(shù)值（檢測(cè)方法可參考YY/T 0965《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

2.2.3 尺寸要求

至少包括長(zhǎng)度、直徑、寬度等參數(shù)要求。

2.2.4 表面質(zhì)量

至少包括外觀、顏色等要求。

2.2.5 無(wú)菌要求

滅菌交付的植入物應(yīng)無(wú)菌。

2.2.6 細(xì)菌內(nèi)毒素。

2.3 檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法;自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4 附錄

成品材料的紅外光譜。

如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜，則注冊(cè)申請(qǐng)人還可以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示。

3.同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則

人工韌帶同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品需為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

4.研究資料

4.1 物理和機(jī)械性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人需評(píng)價(jià)產(chǎn)品的力學(xué)性能（如斷裂拉伸力、殘余延長(zhǎng)量、斷裂延長(zhǎng)量、裝配耐久性等）以及耐疲勞性能（扭轉(zhuǎn)強(qiáng)度和磨損強(qiáng)度）。注冊(cè)申請(qǐng)人需設(shè)計(jì)合理的評(píng)價(jià)方法并提供確定依據(jù)（可參考YY/T0965《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

產(chǎn)品物理機(jī)械性能研究需考慮人工韌帶的材質(zhì)、編織方式、有無(wú)表面處理、規(guī)格尺寸、使用方法、適用部位的生物力學(xué)環(huán)境等因素的影響。對(duì)于經(jīng)過(guò)疲勞性能試驗(yàn)驗(yàn)證后未發(fā)生疲勞斷裂的樣品，需測(cè)試疲勞之后樣品的斷裂拉伸力、殘余延長(zhǎng)量、斷裂延長(zhǎng)量。

考慮到人工韌帶在體內(nèi)長(zhǎng)期受力可能會(huì)發(fā)生蠕變，需根據(jù)產(chǎn)品在適用部位的生物力學(xué)載荷大小、方向和頻次等因素，評(píng)價(jià)人工韌帶產(chǎn)品的抗蠕變性能。此外，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途，開(kāi)展必要的物理機(jī)械性能研究。

對(duì)于上述研究資料，需提供試驗(yàn)樣品的選擇依據(jù)及合理性，詳述包括試驗(yàn)操作步驟、試驗(yàn)設(shè)備、試驗(yàn)工裝、固定方法、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、樣品數(shù)量、加載方向、載荷水平、循環(huán)次數(shù)、各個(gè)樣品載荷-位移曲線和測(cè)試結(jié)果等內(nèi)容，提供上述試驗(yàn)條件的確定依據(jù)。論述試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性，并提供相應(yīng)的支持性資料。

4.2 化學(xué)/材料表征研究

4.2.1 材料

需明確產(chǎn)品材質(zhì)/CAS號(hào)、材料牌號(hào)/商品名及符合的標(biāo)準(zhǔn)，提供紅外譜圖、分子量及分子量分布、理化性能（如微量元素限值、特性粘度、密度等）研究資料。如有相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，可參照標(biāo)準(zhǔn)推薦方法進(jìn)行表征。未按照標(biāo)準(zhǔn)推薦方法進(jìn)行表征或無(wú)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，需提供方法確定依據(jù)及相關(guān)驗(yàn)證資料。對(duì)于外購(gòu)原材料，需提供質(zhì)量控制要求等信息，包括與供方簽訂的質(zhì)量控制協(xié)議，入廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、材質(zhì)單等文件。人工韌帶目前主要采用高分子材料，如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）進(jìn)行編織。

對(duì)于經(jīng)表面改性處理的人工韌帶，需明確表面處理工藝及質(zhì)控要求，重點(diǎn)關(guān)注該工藝對(duì)產(chǎn)品性能的影響，如紅外光譜、表面形貌、力學(xué)性能、親水性能等。

4.2.2 可萃取重金屬

需對(duì)重金屬（如砷、汞、鎘、鉛、銅、鈷、鉻和鎳等）進(jìn)行表征，并控制其含量（參考YY/T0965 《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.2.3 乙醚提取物

控制乙醚提取物含量（參考YY/T0965 《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.2.4 其他可瀝濾物

建立人工韌帶中可瀝濾物的許可限量（參考YY/T0965 《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.3 生物學(xué)特性研究

人工韌帶需根據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，在進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)需考慮產(chǎn)品可瀝濾物、殘留單體及人工韌帶磨損顆粒所導(dǎo)致的相應(yīng)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)根據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、溶血、熱原等。

對(duì)于經(jīng)表面改性處理的人工韌帶，需考慮表面改性處理工藝對(duì)產(chǎn)品生物相容性的影響。

需提供相關(guān)材料（包括表面改性材料）的人體植入史，確保所使用材料的安全性。若人工韌帶的制造材料未在同類已上市的長(zhǎng)期植入性醫(yī)療器械中使用，則需明確該材料是否存在潛在毒性、致癌性，并需對(duì)該材料的長(zhǎng)期生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遠(yuǎn)期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物分析基礎(chǔ)上的毒代動(dòng)力學(xué)研究等。

4.4 細(xì)菌內(nèi)毒素研究

需對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行控制（參考YY/T0965 《無(wú)源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.5 清潔、滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。人工韌帶的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

需評(píng)價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對(duì)于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標(biāo)及應(yīng)采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.6 穩(wěn)定性研究

4.6.1 貨架有效期

有效期的研究可按照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展。在穩(wěn)定性研究中需監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。

請(qǐng)?zhí)峁┤斯ろg帶產(chǎn)品老化穩(wěn)定性的研究資料，分析論證老化前后各項(xiàng)性能測(cè)試結(jié)果的差異性及差異的可接受性，并提交相應(yīng)的支持性資料。

4.6.2 運(yùn)輸穩(wěn)定性

需提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性及模擬運(yùn)輸研究的依據(jù)及相關(guān)驗(yàn)證資料。

4.7 動(dòng)物試驗(yàn)研究

對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)研究，建議按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（第一部分：決策原則和第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證）進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間建議不短于12個(gè)月，需重點(diǎn)關(guān)注關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)、重建韌帶的組織修復(fù)效果和生物力學(xué)特性。同時(shí)建議在動(dòng)物試驗(yàn)研究中觀察因磨損產(chǎn)生的顆粒物引發(fā)的組織學(xué)反應(yīng)，嘗試了解顆粒釋放的特征。如果注冊(cè)申請(qǐng)人能通過(guò)體外模擬試驗(yàn)方式評(píng)價(jià)磨損顆粒的釋放情況，如磨損顆粒大小分布、磨損量、誘發(fā)反應(yīng)的類型等，也可以嘗試豁免通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)磨損顆粒的研究。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

該產(chǎn)品未列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床數(shù)據(jù)類型，按流程完成臨床評(píng)價(jià)并提交符合《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。臨床評(píng)價(jià)報(bào)告及作為其基礎(chǔ)的臨床數(shù)據(jù)將作為產(chǎn)品的臨床證據(jù)。鑒于不同部位的韌帶損傷重建技術(shù)差異較大，因此注冊(cè)申請(qǐng)人若申請(qǐng)不同適用部位的重建，需分別進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)路徑

詳見(jiàn)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)路徑

注冊(cè)申請(qǐng)人可參照《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開(kāi)展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿。

質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)，并對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進(jìn)行確認(rèn)。

2.明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料。對(duì)于可能影響終產(chǎn)品性能的內(nèi)容，如原材料質(zhì)量控制要求（如纖維的材料及直徑的選擇、纖維表面特性等）、編織工藝、表面改性工藝等，需提供詳細(xì)的工藝驗(yàn)證資料。

3.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

4.明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的潔凈間等級(jí)要求和污染來(lái)源控制等，對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行控制。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）[Z].2021.

[3]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)）2021.

[4]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[Z].2014.

[5]《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)）[Z].2015.

[6]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）[Z].2015.

[7]《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第79號(hào)）[Z].2020.

[8]《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）[Z].2017.

[9]《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[10]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[11]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）[Z].2016.

[12]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）[Z].2018.

[13]《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[14]《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第71號(hào)）[Z].2021.

[15]《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）[Z].2017.

[16]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z].2021.

[17]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z].2021.

[18]《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2017年第104號(hào)）[Z].2017.

[19] YY/T 0965-2014，《無(wú)源外科植入物 人工韌帶專用要求》[S].

[20] GB/T 16886.1-2011，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[21] GB/T 16886.3-2019，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 3 部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)》[S].

[22] GB/T 16886.5-2017，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 5 部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》[S].

[23] GB/T 16886.6-2015，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》[S].

[24] GB/T 16886.10-2017，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 10 部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)》[S].

[25] GB/T 16886.11-2011，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 11 部分：全身毒性試驗(yàn)》[S].

[26] GB/T 16886.19-2011，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征》[S].

[27] YY/T 0316-2016，《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[28] YY/T 0466.1-2016，《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第一部分：通用要求》[S].

[29] YY/T 0640-2016，《無(wú)源外科植入物 通用要求》[S].

[30] GB 18280.1-2015，《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》[S].

[31] GB 18280.2-2015，《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》[S].

[32] GB 18279.1-2015，《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》[S].

[33] GB/T 18279.2-2015，《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南》[S].

[34]Savio L-Y. Woo， Richard E. Debski， John D. Withrow， et al. Biomechanics of Knee Ligaments[J]. THE AMERICAN JOURNAL OF SPORTS MEDICINE，27（1999） 533-542.

[35]陳世益，馮華. 現(xiàn)代骨科運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)[M]. 復(fù)旦大學(xué)出版社，2020：499-503.

[36]康一凡，李明，林志金. LARS人工韌帶重建膝交叉韌帶實(shí)用手術(shù)技巧[M]. 第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2010.

[37]湯普森（Jon C. Thompson）著，趙建寧，王瑞譯. 奈特簡(jiǎn)明骨科學(xué)彩色圖譜[M]. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2014.

[38]羅伯托·羅西等著，李眾利等譯. 膝關(guān)節(jié)韌帶損傷：關(guān)節(jié)外手術(shù)[M]. 科學(xué)出版社，2018.

[39]黃華揚(yáng)，鄭小飛，張余，等.關(guān)節(jié)鏡下LARS人工韌帶重建前交叉韌帶42例[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，32（2008）：6283-6286.

[40]徐又佳，董啟榕，周海濱，等. 關(guān)節(jié)鏡下運(yùn)用LARS人工韌帶重建膝前交叉韌帶[J]. 中國(guó)矯形外科雜志，16（2008）：1841-1844.

[41]運(yùn)行，魏鈺，李眾利，等. 前交叉韌帶翻修術(shù)中期療效研究[J]. 中國(guó)修復(fù)重建外科雜志，35（2021）：58-63.

[42]敖英芳，王永健，曲綿域，等. Leeds-Keio人工韌帶輔助自體髕腱（中1/3）移植重建前交叉韌帶[J]. 中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志， 24（2005）：681-684.

[43]陳世益，陳天午. 新一代人工韌帶重建前十字韌帶的手術(shù)適應(yīng)證選擇—基于改良Delphi法制訂的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華骨科雜志，40（2020）：488-495.

四、編寫(xiě)單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。