?

　　引言：眾多取得第二類醫(yī)療器械經(jīng)營備案憑證的客戶反饋，水凝膠產(chǎn)品在醫(yī)療器械行業(yè)的應(yīng)用很廣，而且市場(chǎng)反饋較好。因此，整理一篇有關(guān)水凝膠在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用文章，分享給大伙。

　　水凝膠的改性是水凝膠在多方面獲得應(yīng)用的前提條件。本文介紹幾類水凝膠的改性及其應(yīng)用進(jìn)展，包括聚乙烯醇（PVA）和明膠復(fù)合水凝膠、蛋白質(zhì)水凝膠、新型智能水凝膠以及納米水凝膠。同時(shí)指出要密切關(guān)注改性水凝膠的生物相容性、成本價(jià)格、生物可降解性、適用范圍，使更多水凝膠能走向臨床，獲得更廣泛的應(yīng)用。

　　1. 引言

　　水凝膠可分為合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠。化學(xué)合成水凝膠以丙烯酰胺（AAM）及其衍生物的均聚物和共聚物、丙烯酸（AA）及其衍生物的均聚物和共聚物居多。其次，還有聚乙烯醇（PPA）、聚磷腈（PPZ）等。天然高分子材料如殼聚糖（CS）、葡聚糖（dex）、瓜膠（GG）、膠原、蛋白質(zhì)等。由于傳統(tǒng)水凝膠存在響應(yīng)速度、機(jī)械強(qiáng)度等性能問題，研究者展開了一系列的改性工作，希望所制備的水凝膠能在實(shí)際應(yīng)用中按不同的目的和要求發(fā)揮相應(yīng)的作用。

　　水凝膠改性是通過改變優(yōu)化水凝膠原有的性能或復(fù)合具備新的優(yōu)良性能。比如良好的生物相容性、可降解性、易于調(diào)控的物理化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)等，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有誘人的應(yīng)用前景。具有敏感響應(yīng)的智能水凝膠是人們最為感興趣的課題之一。為了提高水凝膠的響應(yīng)速率，人們又研究發(fā)展了以下幾種新型智能水凝膠：大孔或超孔水凝膠、互穿網(wǎng)絡(luò)（IPN）水凝膠、納米水凝膠等。

　　2. 水凝膠的改性

　　不同水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)不同，改性方法也不完全相同，但不外乎化學(xué)接枝，物理共混，以及與其它特定物質(zhì)復(fù)合等方法。以下舉例說明。

　　2.1. 聚乙烯醇（PVA）類水凝膠改性

　　改性方法：1）化學(xué)改性法：通過接枝等化學(xué)方法，或把水凝膠接枝到具有一定強(qiáng)度的載體上。如將苯酐或琥珀酸酐與PVA 酯化，得到側(cè)鏈含羧基的PVA。2）物理共混法：利用高分子鏈間分子間作用力形成分子聚集體，制備性能優(yōu)良的復(fù)合體系。例如以丙三醇為增塑劑，加入淀粉改性。3）與無機(jī)填料或有機(jī)小分子復(fù)合：其中無機(jī)填料如磷酸三鈣，生物活性玻璃等。有機(jī)小分子作為復(fù)合潤滑劑。4）與生物活性分子的復(fù)合：通過共混，制得成型凝膠或讓生物活性分子擴(kuò)散進(jìn)去。如膠原，透明質(zhì)酸鹽、纖維素、殼聚糖，海藻酸鹽等。

　　2.2. 蛋白質(zhì)水凝膠改性

　　蛋白溶液在一定濃度、pH值下通過合適的加熱變性、冷卻，形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)凝膠。蛋白質(zhì)具有多種有反應(yīng)活性的側(cè)基，包括氨基、羥基、巰基、酚基、胍基和羧基等?；钚曰勺鳛榛瘜W(xué)改性和交聯(lián)位點(diǎn)，產(chǎn)生新的聚合物結(jié)構(gòu)。

　　蛋白質(zhì)水凝膠的吸脹改性主要有四種：一是簡(jiǎn)單將水溶性蛋白質(zhì)交聯(lián)；二是用丙烯類化合物進(jìn)行接枝共聚；三是弱親水基團(tuán)轉(zhuǎn)換為強(qiáng)親水基團(tuán)；四是用多元酸酐進(jìn)行?；男浴Ｆ渲卸嘣狒男缘鞍拙哂休^高的吸水性。

　　2.3. 新型智能水凝膠改性

　　2.3.1. 物理交聯(lián)改性

　　物理交聯(lián)水凝膠在一定條件下是高分子溶液，當(dāng)條件（如溫度、pH值等）改變時(shí)則形成凝膠。對(duì)于這種物理交聯(lián)的水凝膠研究較多的是聚乙二醇（PEG）與聚乳酸（PLA）的嵌段、接枝共聚物，聚乙二醇與聚對(duì)苯二甲酸丁烯酯（PBT）的嵌段共聚物（PEG-BT）。這類水凝膠可以原位形成凝膠，具有低毒、易生物降解的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于生物醫(yī)藥、藥學(xué)等領(lǐng)域。

　　2.3.2. 快速響應(yīng)改性

　　方法有：1） 縮小凝膠的體積尺寸。凝膠的響應(yīng)時(shí)間與其線性尺寸的平方成正比。2） 合成具有孔結(jié)構(gòu)的凝膠。有效擴(kuò)散距離由相鄰孔間的距離平均值控制，所以含孔結(jié)構(gòu)的凝膠可加快體積的變化。3） 在凝膠基體中引人接枝鏈，增強(qiáng)凝膠收縮塌陷時(shí)網(wǎng)絡(luò)與水分子之間的排斥作用。此法可形成具有孔結(jié)構(gòu)的凝膠和接枝聚合物凝膠。

　　2.3.3. 規(guī)則構(gòu)造改性

　　合成具有規(guī)則構(gòu)造的水凝膠是智能型水凝膠改性的主要研究方向之一。改性方法一是引入能通過分子問相互作用形成有序結(jié)構(gòu)的分子，例如聚電解質(zhì)凝膠同帶相反電荷的表面活性劑之間復(fù)合物的形成列；二是通過化學(xué)鍵在水凝膠中引入能自組裝的側(cè)基，如含有晶體或液晶側(cè)基的疏水性單體和親水性單體的共聚就屬于這一類。最近幾年，在分子結(jié)構(gòu)中含有晶體或液晶結(jié)構(gòu)側(cè)基的水凝膠合成研究也有了一定的進(jìn)展。

　　3. 水凝膠復(fù)合、制備改性

　　通過改變復(fù)合對(duì)象、制備工藝等途徑，賦予水凝膠多方面的優(yōu)良性能。以下舉例說明。

　　3.1.PVA水凝膠與明膠

　　復(fù)合明膠是膠原降解的產(chǎn)物。明膠具有良好的生物親和性，沒有抗原性，在體內(nèi)能完全吸收。明膠隨溫度升高或降低具有溶膠與凝膠的可逆轉(zhuǎn)化的優(yōu)良特性，但未交聯(lián)的明膠膜易溶于水、硬脆，力學(xué)性能差。嘉峪檢測(cè)網(wǎng)發(fā)現(xiàn)PVA 水凝膠與明膠復(fù)合的方法是將一定量的明膠加熱溶解，加入到一定濃度的PVA水溶液中，反復(fù)冷凍成型，解凍，制得性能更優(yōu)化的復(fù)合水凝膠，在生物醫(yī)藥方面具有巨大的實(shí)際意義。

　　3.2納米水凝膠的制備改性

　　3.2.1. 乳液聚合法

　　乳液聚合法是將聚合單體加入到含有乳化劑而無引發(fā)劑的水相中，在劇烈的攪拌下形成小液滴，再加人引發(fā)劑或通過高能輻射在水相中引發(fā)單體聚合形成納米粒子。由乳液聚合制備的納米凝膠的粒徑20-300 nm 之間。Vinogradov 等[14]制備了聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）與聚乙烯亞胺（PEI）共聚物水凝膠納米粒，可固定類維生素A 酸、消炎痛、寡核苷酸或疏水性分子等。

　　3.2.2. 輻射聚合法

　　輻射聚合法是利用γ 射線或電子射線輻射引發(fā)單體聚合來制備納米凝膠的方法，該法適合于制備數(shù)量小、純度高的生物醫(yī)用材料。Ulański等發(fā)現(xiàn)，許多水溶性聚合物，如聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）等，在輻射條件下都會(huì)得到內(nèi)部交聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)。

　　3.2.3. 分散聚合法

　　分散聚合是反應(yīng)前單體、分散劑和引發(fā)劑都溶解在介質(zhì)中形成均相體系，隨反應(yīng)進(jìn)行，聚合物鏈達(dá)到臨界鏈長(zhǎng)，不溶解在介質(zhì)中的聚合物沉析出來，借助于分散劑穩(wěn)定地懸浮在介質(zhì)中，形成穩(wěn)定分散體系。Capek通過分散聚合制備出了梳型、星型、接枝共聚納米凝膠。Leobandung在聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯Poly （NIPA-co-polyethylene glycol methacrylate）水凝膠納米粒上載入等量胰島素后，納米粒在高溫、高剪切力條件下對(duì)胰島素起到保護(hù)作用。

　　3.2.4. 自組裝法

　　自組裝是指由不同分子之間相互作用自發(fā)形成超分子結(jié)構(gòu)的過程，對(duì)生物分子良好的識(shí)別性能為可逆網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的組裝提供了可靠保障。Kataoka等合成了聚乙二醇（PEG）-聚天冬氨酸嵌段共聚物，并制備了包裹阿霉素的納米膠束粒子，粒徑為幾十納米。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，膠束粒子攜帶藥物得以在腫瘤部位長(zhǎng)期有效釋放，而對(duì)周圍的正常組織則無影響。

　　3.2.5. 互穿網(wǎng)絡(luò)（IPN）法

　　IPN 水凝膠納米粒是指由兩種共混的聚合物分子鏈相互貫穿并以化學(xué)鍵的方式各自交聯(lián)而形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)納米凝膠，該技術(shù)也是制備水凝膠納米粒的方法之一。如Shin 等在N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）、N,N-亞甲基雙丙烯酰胺（N, N-methylene double acrylamide）形成的均相體系中加入四甲基正硅酸（Tetramethyl-d12 orthosilicate）鹽，加水分解形成納米多孔硅土，紫外照射下使NIPAm、N, N-methylene double acrylamide 反應(yīng)形成IPN 凝膠，制備出了互穿結(jié)構(gòu)的復(fù)合水凝膠納米粒。當(dāng)溫度升高時(shí)，聚合物水凝膠收縮，迫使藥物進(jìn)入多孔的通道中。

　　4. 水凝膠改性在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

　　4.1. 傷口敷料及人工器官

　　高吸水凝膠又稱高吸水樹脂，能吸收自身重量10~5000 倍的水、鹽水、氨、尿液和血液。高吸水保水蛋白質(zhì)水凝膠也有廣泛的應(yīng)用。PVA水凝膠可吸收大量滲液而不與傷口粘連，不易感染。在人工關(guān)節(jié)、人造肌肉、人工玻璃體、人工角膜、虹膜等方面也有應(yīng)用。

　　4.2. 組織細(xì)胞培養(yǎng)

　　經(jīng)過改性的PEG 水凝膠中共價(jià)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），提高生物支架材料上的種子細(xì)胞的初始種植效率；加入轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生。短肽精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸（RGD）增強(qiáng)了細(xì)胞間和細(xì)胞材料間的黏附。異丙基丙烯酰胺（PNIPA）凝膠可成功進(jìn)行軟骨、皮膚、角膜、肝臟方面的體內(nèi)外移植研究。

　　4.3. 分子檢測(cè)與分離

　　凝膠因可根據(jù)分離物質(zhì)設(shè)計(jì)凝膠的交聯(lián)密度或單體結(jié)構(gòu)，用于蛋白質(zhì)、酶、抗原和抗體的分離，和常規(guī)方法相比，該法快速、靈敏、準(zhǔn)確。

　　4.4. 智能材料與生物傳感

　　智能型水凝膠對(duì)環(huán)境的細(xì)微變化或刺激能做出及時(shí)響應(yīng)。受關(guān)注的形狀記憶材料，用PVA水凝膠可以制得。等采用液晶蛋白分析法，檢測(cè)濃度低的免疫球蛋白G（IgG）、牛血清蛋白（BSA）和異硫氰酸熒光素（FITC）等。

　　4.5. 藥物緩釋載體及微膠囊

　　脂質(zhì)體的半徑在10 nm~100 nm 之間，藥物被包裹在這些結(jié)構(gòu)中的內(nèi)水相和雙層結(jié)構(gòu)之間的疏水域中，通過修飾在脂質(zhì)體表面安裝識(shí)別物質(zhì)如抗體來識(shí)別病源細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。將 PVA 水凝膠作為藥物載體，與小分子藥物以結(jié)合健的形式相聯(lián)，或者將凝膠做成微膠囊，將小分子藥物包埋，使藥物釋放時(shí)間得到較大的延長(zhǎng)，減少了藥物的用量。

　　生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是改性水凝膠得到廣泛應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一。水凝膠通過改性在藥物緩釋、物質(zhì)分離、器官移植、組織培養(yǎng)、酶的固定以及免疫分析等方面具有許多優(yōu)異的性能，正吸引著眾多研究者對(duì)其不斷進(jìn)行研究，期待早日應(yīng)用于臨床實(shí)際，服務(wù)于大眾。需要注意的問題是，一定要從生物學(xué)的角度出發(fā)，尋找可以模擬的人體凝膠類型體系，以材料學(xué)的技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，去實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)。要密切關(guān)注改性水凝膠的生物相容性、成本價(jià)格、生物可降解性、適用范圍，不斷改進(jìn)，推動(dòng)水凝膠產(chǎn)品升級(jí)優(yōu)化。