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　　臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)包括醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)、倫理設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)管理設(shè)計(jì)4個(gè)方面。倫理設(shè)計(jì)應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》和我國(guó)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。臨床試驗(yàn)方案的倫理設(shè)計(jì)應(yīng)考慮以下原則：

　　1、研究總體設(shè)計(jì)的倫理問題

　　（1）研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)作為依據(jù)。

　　（2）研究對(duì)象：受試者的納人與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)干預(yù)措施的效應(yīng)相符。

　　（3）樣本量：樣本量計(jì)算和用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的可能性。樣本數(shù)太小而不能獲得有效結(jié)論，將使受試者受到風(fēng)險(xiǎn)或不便而毫無益處。

　　（4）隨機(jī)：隨機(jī)分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。

　　（5）盲法：雙盲設(shè)計(jì)試驗(yàn)的受試者需承擔(dān)當(dāng)治療需要試驗(yàn)治療信息時(shí)也許不能應(yīng)需要及時(shí)提供給主治醫(yī)師的風(fēng)險(xiǎn)。

　　（6）對(duì)照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對(duì)照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險(xiǎn)，僅在生理測(cè)量上產(chǎn)生一個(gè)小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時(shí)的不適，并沒有嚴(yán)重不良后果。③當(dāng)陽性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)，使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)。

　　（7）中止試驗(yàn)：在試驗(yàn)過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)中止試驗(yàn)。

　　2、受益與風(fēng)險(xiǎn)和不便

　　（1）預(yù)期的受益：受試者在研究期間將獲得醫(yī)生特別的監(jiān)護(hù)和免費(fèi)的醫(yī)療；將提前獲得有臨床應(yīng)用前景的、將來可能被食品藥品監(jiān)督管理部門正式批準(zhǔn)上市的新藥治療，特別是試驗(yàn)藥物具有已上市藥品不具備的某些治療特點(diǎn)。I期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，一般認(rèn)為試驗(yàn)藥物沒有把握給受試者提供直接受益的前景。

　　（2）可能的風(fēng)險(xiǎn)：①試驗(yàn)藥物已知或未知的不良反應(yīng)。②安慰劑對(duì)照伴隨不治療或延遲有效治療的風(fēng)險(xiǎn)。③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的受試者被分配至可能被證明療效較差的治療。

　　（3）不便：參加試驗(yàn)所花費(fèi)的時(shí)間、交通、飲食控制與活動(dòng)受限等。

　　（4）風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)：權(quán)衡預(yù)期的受益與風(fēng)險(xiǎn)和不便是否合理，任何風(fēng)險(xiǎn)的大小應(yīng)根據(jù)其潛在臨床療效來評(píng)價(jià)。①建立不良事件的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：指定專人或成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)，負(fù)責(zé)監(jiān)控研究數(shù)據(jù)，保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，避免不必要地長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療。②針對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)制訂醫(yī)療對(duì)策，如對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)的處理方案與程序，允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)改用陽性治療，研究者有權(quán)根據(jù)自己的判斷中止該病例的臨床試驗(yàn)等措施。③當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)，可在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)治療和安慰劑。這類研究的特定場(chǎng)合是：已知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，停止一個(gè)公認(rèn)有效的治療可能導(dǎo)致進(jìn)行性的殘疾，難以忍受的不適，或兩者皆有，但試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)治療作陽性對(duì)照則難以實(shí)施，或難以做出解釋時(shí)。④盲法試驗(yàn)應(yīng)制定允許破盲的機(jī)制，以便在試驗(yàn)過程中受試者的狀況惡化或發(fā)生副作用而需要醫(yī)療干預(yù)時(shí)揭示特定受試者接受的是何種治療。

　　3、招募受試者

　　（1）受試者的人群特征：選擇受試者人群應(yīng)遵循負(fù)擔(dān)和利益公平分配的準(zhǔn)則。邀請(qǐng)弱勢(shì)個(gè)體（老人、兒童、妊娠期婦女、智力或行為障礙以及等級(jí)群體中處于下級(jí)或從屬地位的成員等）作為受試者的特殊理由，以及保護(hù)他們權(quán)力和健康的措施。

　　（2）招募受試者的方式與程序：招募受試者可通過廣告，或布告的方式發(fā)布有關(guān)信息——有意向者報(bào)名——閱讀“研究簡(jiǎn)介”——志愿者體檢篩選——合格者簽署知情同意書——入選受試者隨機(jī)分組——臨床試驗(yàn)。

　　4、受試者的醫(yī)療和保護(hù)

　　（1）醫(yī)療服務(wù)：研究者負(fù)責(zé)受試者的醫(yī)療服務(wù)，做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定。受試者參加臨床試驗(yàn)可得到免費(fèi)醫(yī)療（如試驗(yàn)藥物、理化檢查、門診掛號(hào)、額外或延長(zhǎng)的住院、不良事件的醫(yī)療等）。研究結(jié)束后若繼續(xù)為受試者免費(fèi)提供試驗(yàn)治療的方式與時(shí)間。如果試驗(yàn)治療無效，免費(fèi)獲得常規(guī)治療的安排。受試者自愿退出時(shí)，可供選擇的治療措施。嚴(yán)重不良事件應(yīng)急處理預(yù)案。

　　（2）補(bǔ)償：受試者因參加臨床試驗(yàn)發(fā)生的收入損失、交通費(fèi)及其他開支可得到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償，如提供現(xiàn)金、禮物、或免費(fèi)的服務(wù)或設(shè)施；尤其是那些不能從研究中直接受益者（如健康受試者），也可因帶來的不便和花費(fèi)的時(shí)間而被付給報(bào)酬或得到其它補(bǔ)償。然而，報(bào)酬不應(yīng)過大，或提供的醫(yī)療服務(wù)不應(yīng)過多，否則誘使受試者冒過度的風(fēng)險(xiǎn)或不是根據(jù)他們自己的最佳判斷而自愿參加試驗(yàn)；也可能誘使受試者隱瞞那些使他們喪失受試者資格的信息。受試者因與研究有關(guān)的原因，如研究藥品不能接受的副作用，或因健康原因退出研究，應(yīng)作為完成全部研究而獲報(bào)酬或補(bǔ)償。受試者因其他理由退出研究，應(yīng)按參加工作量的比例而付給報(bào)酬。因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰，研究者有權(quán)扣除其部分或全部報(bào)酬。

　　（3）保險(xiǎn)與賠償：與研究有關(guān)的傷害、致殘或死亡的賠償?shù)陌才?，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)提供醫(yī)療，申辦者負(fù)責(zé)承擔(dān)治療的費(fèi)用及賠償。申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的賠償，申辦者應(yīng)尋求無需過錯(cuò)舉證的適當(dāng)?shù)谋ｋU(xiǎn)。

　　5、受試者隱私的保護(hù)

　?。?）只有參與臨床試驗(yàn)的研究人員和監(jiān)查員才可能接觸到受試者的個(gè)人醫(yī)療記錄，他們將簽署的研究者聲明或保密承諾中包括保密內(nèi)容。倫理委員會(huì)與藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)視查臨床試驗(yàn)記錄。

　?。?）數(shù)據(jù)處理時(shí)將采用數(shù)據(jù)匿名的方式，省略可識(shí)別受試者個(gè)體身份的信息。若參加臨床試驗(yàn)（如艾滋病、陽痿等）可能使受試者受到社會(huì)歧視，醫(yī)療記錄應(yīng)采取安全編碼等措施，保守可識(shí)別病人身份的信息。

　　（3）負(fù)責(zé)保存受試者試驗(yàn)記錄的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與申辦者的資料檔案室應(yīng)建立嚴(yán)格的安全保密措施。

　　6、知情同意

　　（1）知情同意的過程：研究者應(yīng)采用受試者或其合法代表能理解的語言和文字，說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)程序、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分理解并有充分的時(shí)間考慮、所提問題均得到滿意答復(fù)后表示同意，并簽署知情同意書。每一例病人簽署知情同意書時(shí)醫(yī)生要將自己的聯(lián)系電話留給病人，以便病人在出現(xiàn)病情變化時(shí)能夠隨時(shí)找到醫(yī)生。簽署知情同意書的責(zé)任人是研究者。

　　（2）重新獲取知情同意：研究的條件或程序發(fā)生了顯著的變化，或得到了可能影響受試者繼續(xù)參加研究意愿的新信息，如從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗(yàn)藥物非預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或替代產(chǎn)品的新信息，應(yīng)及時(shí)告知受試者這些信息，重新獲取受試者的知情同意。長(zhǎng)期研究項(xiàng)目，即使該研究的設(shè)計(jì)或目標(biāo)沒有變化，也要按事先確定的時(shí)間間隔重新獲取知情同意。

　　（3）避免脅迫和不正當(dāng)影響：患者擔(dān)心拒絕參加研究可能損害醫(yī)患關(guān)系，醫(yī)生/研究者必須保證不論他們決定參加研究與否，都不會(huì)影響醫(yī)患關(guān)系，必要時(shí)應(yīng)由一個(gè)中立的第三方來獲取知情同意。任何形式的脅迫都使知情同意無效。

　　（4）知情同意的例外情況：因急診情況無法取得本人及其合法代表知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)干預(yù)措施有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，應(yīng)在試驗(yàn)方案中確定符合研究條件疾病的人群，說明接受這些對(duì)象的方法，并事先取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

　　7、倫理審查

　?。?）多中心研究可通過各中心間達(dá)成的協(xié)議，各中心均接受組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)的審查結(jié)論開始試驗(yàn)。

　　（2）對(duì)研究方案或知情同意書的任何修改，可能影響受試者的權(quán)益或研究的實(shí)施，需再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

　?。?）臨床試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，各中心倫理委員會(huì)應(yīng)及時(shí)審查，提出書面修改意見，包括有充分的權(quán)力中止試驗(yàn)，并通報(bào)組長(zhǎng)單位和申辦者，供其考慮和做出相應(yīng)的行動(dòng)，以確保所有其他受試者都能得到保護(hù)，各中心的研究都將有效。

　　8、研究結(jié)果的報(bào)告

　?。?）合同規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并強(qiáng)制規(guī)定報(bào)告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見。

　　（2）在陰性結(jié)果的情況下，通過公開發(fā)表或向藥品注冊(cè)當(dāng)局報(bào)告的途徑，以保證可以得到這類結(jié)果。

　?。?）可能被認(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況，如流行病學(xué)、社會(huì)學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能對(duì)社會(huì)、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益帶來風(fēng)險(xiǎn)。

　　（4）每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。研究完成后，受試者將被告知研究發(fā)現(xiàn)的方式。

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