?

　　本文選自：中國臨床藥理學(xué)雜志 第37卷 第1期 2021年1月刊
　　作者簡介：寧靖，主管藥師，主要從事臨床試驗檢查工作
　　通信作者：高榮，博士，主任藥師
　　作者單位：國家藥品監(jiān)督管理局 食品藥品審核查驗中心

　　摘 要

　　2019-12-01藥物臨床試驗機構(gòu)（簡稱機構(gòu)）開始實行備案管理。本文結(jié)合機構(gòu)備案平臺構(gòu)建思路，著重介紹了備案平臺的結(jié)構(gòu)組成以及相關(guān)要求，梳理了機構(gòu)備案過程中的常見問題，對機構(gòu)如何滿足備案要求進行分析和探討，為機構(gòu)更快更好地進行備案提供參考。

　　為促進藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳于2017年10月印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）（簡稱“兩辦意見”），其第一條意見要求臨床試驗機構(gòu)資格認定實行備案管理[1]。2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）第十九條增加了“藥物臨床試驗機構(gòu)實行備案管理”的表述，使藥物臨床試驗機構(gòu)（簡稱機構(gòu)）備案管理從法律層面得以落地。根據(jù)新修訂的《藥品管理法》，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）會同國家衛(wèi)生健康委員會制定《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》（簡稱《機構(gòu)管理規(guī)定》），由國家藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)建立“藥物臨床試驗機構(gòu)備案管理信息平臺”（簡稱機構(gòu)備案平臺），用于機構(gòu)登記備案和運行管理，以及藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門監(jiān)督檢查的信息錄入、共享和公開[2]。受國家藥監(jiān)局委托，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（簡稱核查中心）具體承擔(dān)機構(gòu)備案平臺的構(gòu)建、運行維護及備案資料的審核工作。本文根據(jù)《機構(gòu)管理規(guī)定》等相關(guān)法規(guī)，介紹機構(gòu)備案平臺的組成及相關(guān)備案要求，對機構(gòu)在備案過程中存在的常見問題進行了總結(jié)和探討。

　　1 機構(gòu)備案背景和現(xiàn)狀

　　實行機構(gòu)備案，取消機構(gòu)資格認定這一行政許可事項，可釋放臨床試驗資源，滿足日益增長的藥物研發(fā)需求，進一步促進產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。機構(gòu)備案簡化了管理程序，但并未降低準入標準。醫(yī)療機構(gòu)只有按要求填報備案信息和自評估報告，通過固定協(xié)議的形式，承諾對所填寫信息的真實性和準確性承擔(dān)全部法律責(zé)任，在信息上傳成功并完成備案后，才能開展藥物臨床試驗。

　　自備案平臺上線以來，各機構(gòu)踴躍備案。截至2020-10-14，已備案749家機構(gòu)，各省備案機構(gòu)數(shù)量分布見圖1，其中備案機構(gòu)數(shù)量最多的為廣東省，67家。備案機構(gòu)數(shù)量排名前十的省份分別是廣東、山東、上海、北京、河南、江蘇、四川、湖北、浙江和湖南。在已備案的機構(gòu)中，三級未定等醫(yī)院占56%，三級甲等占37%，三級乙等、二級甲等和其他級別（包括非醫(yī)療機構(gòu)等）各占2%，備案機構(gòu)級別分布見圖2。

　　2 機構(gòu)備案平臺的組成及備案相關(guān)要求

　　機構(gòu)備案平臺包括注冊登錄、備案填報、監(jiān)管和備案變更等4大部分。為方便相關(guān)機構(gòu)的備案操作，下面重點介紹注冊登錄和備案填報部分的內(nèi)容及相關(guān)要求。

　　2.1 注冊登錄部分

　　該部分包含備案機構(gòu)注冊登錄和監(jiān)管部門注冊登錄2大模塊，本文僅介紹備案機構(gòu)注冊登錄模塊。

　　目前國家藥監(jiān)局推進藥品智慧監(jiān)管工作，構(gòu)建監(jiān)管“大系統(tǒng)、大平臺、大數(shù)據(jù)”模式，因此機構(gòu)備案平臺入口整合到了國家藥監(jiān)局網(wǎng)上辦事大廳。機構(gòu)備案賬號申請人需先在國家藥監(jiān)局網(wǎng)上辦事大廳（網(wǎng)址：https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/index）注冊1個機構(gòu)法人賬號和1個個人賬號，然后將這2個賬號與備案平臺進行“授權(quán)綁定”。綁定成功后即可點擊備案平臺補充注冊資料。

　　補充資料后需郵寄《資料符合性聲明》至核查中心，該聲明主要是用戶對填報資料真實性和準確性的承諾，將會在核查中心存檔。郵寄《資料符合性聲明》后等待核查中心審核資料，審核通過后，將獲得2個賬號，即填報賬號和內(nèi)審賬號，分別用于填報備案資料和機構(gòu)內(nèi)部審核。核查中心審核不通過的，需根據(jù)審核意見進行重新申請。獲得賬號的機構(gòu)下次登錄備案平臺并進行相關(guān)操作時需通過相應(yīng)的用戶名、密碼。

　　備案的機構(gòu)注冊登錄時根據(jù)其性質(zhì)分為醫(yī)療機構(gòu)和非醫(yī)療機構(gòu)，所需提供的資料有一些區(qū)別，如非醫(yī)療機構(gòu)不需要提供醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)資格證書和醫(yī)療機構(gòu)級別證明文件等。

　　2.2 備案填報部分

　　該部分共包含基本情況、組織管理機構(gòu)、倫理委員會、專業(yè)、年度總結(jié)和接受境外藥監(jiān)部門檢查情況報告表等6個模塊。

　　2.2.1基本情況模塊

　　該部分要求填寫機構(gòu)基本信息：包括醫(yī)療機構(gòu)名稱、組織機構(gòu)代碼或社會信用代碼、隸屬地（此為關(guān)鍵信息，關(guān)系到屬地監(jiān)管）、地址、醫(yī)療機構(gòu)類型、機構(gòu)級別、法定代表人、診療科目、床位數(shù)、上年門診量、上年出/入院量、聯(lián)系人信息和職工人數(shù)等。若是非醫(yī)療機構(gòu)，則醫(yī)療機構(gòu)類型、機構(gòu)級別、診療科目、床位數(shù)、上年門診量和上年出/入院量等信息不用填寫。

　　2.2.2組織管理機構(gòu)模塊

　　該部分要求填寫組織管理機構(gòu)的信息，包括組織管理機構(gòu)成員、設(shè)備設(shè)施和文件體系等。該部分內(nèi)容參照機構(gòu)資格認定對機構(gòu)非專業(yè)的公共部分的要求進行設(shè)置。為便于填報人員操作，部分內(nèi)容設(shè)置成為“是”或“否”的選項，若選“否”則意味著不滿足備案條件，不能向下進行。填報人員應(yīng)仔細對照實際情況進行選擇，切勿為通過備案一味選擇“是”。

　　2.2.3倫理委員會模塊

　　該部分要求填寫倫理委員會的信息，包括倫理委員會基本信息、組織架構(gòu)和文件體系等。倫理委員會的人員組成和審查程序等，應(yīng)符合《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016-12-01實施）等相關(guān)法規(guī)。

　　2.2.4專業(yè)模塊

　　該部分要求填寫每個需備案專業(yè)的名稱、研究人員信息、專業(yè)門診/住院人數(shù)、床位數(shù)和病源病種等。若為非醫(yī)療機構(gòu)，則該部分應(yīng)填寫試驗現(xiàn)場的信息。

　　2.2.5年度總結(jié)模塊

　　備案機構(gòu)每年1月31日前應(yīng)將上一年度開展藥物臨床試驗工作總結(jié)報告上傳至系統(tǒng)。若不執(zhí)行，將違反《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》，可能影響機構(gòu)藥品安全信用。

　　2.2.6接受境外藥監(jiān)部門檢查情況報告表模塊

　　此處要求備案機構(gòu)接到境外藥品監(jiān)督管理部門檢查藥物臨床試驗要求時，在接受檢查前將相關(guān)信息錄入備案平臺，并在接到檢查結(jié)果后5個工作日內(nèi)將檢查結(jié)果信息錄入備案平臺。

　　3 機構(gòu)備案的常見問題

　　自從2019-12-01機構(gòu)備案平臺上線以來，核查中心共接到600余家次的新備案賬號申請。在審查備案和接受咨詢的過程中發(fā)現(xiàn)機構(gòu)在注冊賬號、備案信息填報和監(jiān)督檢查等方面存在諸多問題，經(jīng)匯總歸納如下。

　　3.1 注冊賬號及填報資料存在的相關(guān)問題

　　3.1.1機構(gòu)名稱不符合要求相關(guān)問題

　　如機構(gòu)名稱為“XX醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)”或“XX醫(yī)院有限公司”，機構(gòu)公章與法人證書或醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證名稱不一致。需注意的是機構(gòu)備案的主體若是醫(yī)療機構(gòu)，則應(yīng)該為“XX醫(yī)院”，備案時填寫的機構(gòu)名稱應(yīng)與醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證上保持一致。

　　3.1.2組織機構(gòu)代碼/社會信用代碼的證照過期問題

　　如上傳已過期的組織機構(gòu)代碼證，未上傳處于有效期內(nèi)的事業(yè)單位法人證書等。

　　3.1.3醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證相關(guān)問題

　　如診療科目不清晰、診療科目以代碼表示、正本上無診療科目等。

　　3.1.4授權(quán)委托書中聯(lián)系人與基本信息中聯(lián)系人填寫不一致問題

　　如授權(quán)委托書中的聯(lián)系人為機構(gòu)辦公室主任，而基本信息中聯(lián)系人為機構(gòu)秘書等。

　　3.1.5授權(quán)委托書、資料符合性聲明相關(guān)問題

　　如授權(quán)委托書、資料符合性聲明未使用模板；資料符合性聲明法定代表人簽字非手簽。

　　3.1.6醫(yī)療機構(gòu)級別證明相關(guān)問題

　　如文件過期、級別證明文件中機構(gòu)名稱與法人證書或醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證名稱不一致；本機構(gòu)自己寫的證明、按照X級醫(yī)院設(shè)置或參照X級醫(yī)院管理的文件通常情況下不能作為等級證明文件。

　　3.1.7主要研究者資質(zhì)相關(guān)問題

　　如主要研究者不具有高級職稱；主要研究者未參加過臨床試驗；主要研究者參加過藥物臨床試驗但不夠3個；主要研究者僅參加過醫(yī)療器械臨床試驗；主要研究者僅參加過研究者發(fā)起的藥物臨床研究等。

　　3.2 備案機構(gòu)咨詢的主要問題

　　3.2.1分院區(qū)備案問題

　　根據(jù)《機構(gòu)管理規(guī)定》，機構(gòu)備案后，應(yīng)當(dāng)在備案地址和相應(yīng)專業(yè)內(nèi)開展藥物臨床試驗。備案平臺設(shè)置了新增地址的功能，如有同一法人不同地址的分院區(qū)，可以在原備案信息中新增分院的地址，并在專業(yè)和研究者模塊新增分院區(qū)相應(yīng)信息。如果分院區(qū)為獨立法人單位，則應(yīng)單獨備案。

　　3.2.2組織管理機構(gòu)成員信息填報問題

　　組織管理機構(gòu)成員是指負責(zé)機構(gòu)管理的人員，包括機構(gòu)主任和副主任、機構(gòu)辦公室主任和副主任、機構(gòu)秘書、質(zhì)量管理人員及檔案管理人員等，機構(gòu)負責(zé)人應(yīng)為機構(gòu)主任。

　　3.2.3研究人員信息填報問題

　　研究人員目前僅主要研究者需要備案，研究組其他成員可不備案；若一個專業(yè)有多名主要研究者，在同一專業(yè)項下直接增加即可。

　　3.2.4研究者案例填報問題

　　新增研究人員需填寫3個案例，應(yīng)詳細填寫該研究者參加過的藥物臨床試驗名稱等相關(guān)信息，機構(gòu)需留有相應(yīng)的能夠證明該研究者參加過該試驗的證據(jù)，具體不限。

　　3.2.5病源病種填報問題

　　病源病種是指該專業(yè)科室日常收治何種疾病，決定該專業(yè)能承接何種藥物臨床試驗。備案專業(yè)應(yīng)保證受試者的來源充足，不應(yīng)承接超出收治范圍的相關(guān)藥物臨床試驗。

　　3.2.6監(jiān)督檢查相關(guān)問題

　　機構(gòu)備案成功，生成備案號后，即可承接藥物臨床試驗項目，不管是否進行了首次監(jiān)督檢查。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)在新增備案機構(gòu)和機構(gòu)地址、專業(yè)變更后進行監(jiān)督檢查。

　　3.2.7其他問題

　　如機構(gòu)的資格認定證書于2020-11-30前到期，按照《機構(gòu)管理規(guī)定》，需要完成主要研究者備案，但某個主要研究者既往項目不足3個，不符合主要研究者備案要求。此時該主要研究者的在研項目可以繼續(xù)入組新的患者直至完成，但在其有資格并完成備案前不能承接新的藥物臨床試驗項目；在2020-12-01以后，如果之前由國家藥品監(jiān)督管理部門會同國家衛(wèi)生健康部門資格認定的機構(gòu)未在備案平臺上進行登記，但仍有受試者在進行研究治療或者已經(jīng)結(jié)束治療但仍在接受臨床試驗隨訪的，試驗可繼續(xù)進行，已經(jīng)啟動正在入組的試驗仍可繼續(xù)入組。

　　4 討論

　　為使業(yè)內(nèi)各方更好地了解和使用機構(gòu)備案平臺，根據(jù)在機構(gòu)備案賬號審核以及接受咨詢的過程中發(fā)現(xiàn)的問題，結(jié)合機構(gòu)備案平臺的構(gòu)建思路，提出以下幾點進行討論。

　　4.1 關(guān)于機構(gòu)備案條件

　　目前，出于簡化辦事程序、減少冗余重復(fù)操作的考慮，機構(gòu)備案與醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案共享賬號，但由于兩者備案對機構(gòu)條件的要求有不同之處，可能會產(chǎn)生一些問題。與醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案不同，對于機構(gòu)備案，非醫(yī)療機構(gòu)僅有省級疾病預(yù)防控制中心及開展戒毒等特殊藥物臨床試驗的特定機構(gòu)可以備案，其余類型的非醫(yī)療機構(gòu)如市級疾病預(yù)防控制中心、血站等，不接受其機構(gòu)備案。

　　根據(jù)《機構(gòu)管理規(guī)定》的要求，備案的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具有二級甲等以上資質(zhì)。但在實際操作中存在一類特殊情況，如個別醫(yī)療機構(gòu)不滿足二級甲等以上的條件，但曾通過機構(gòu)資格認定檢查，擁有機構(gòu)資格認定證書且在有效期內(nèi)的，可以按照其機構(gòu)資格認定證書上標明的專業(yè)備案。

　　在此應(yīng)明確，除以上提及的特殊情況，二級未定等醫(yī)院不符合二級甲等以上的條件，不能夠備案。

　　4.2 關(guān)于主要研究者的資質(zhì)

　　只有已備案的主要研究者才能承接臨床試驗，備案平臺中要求填寫主要研究者的資質(zhì)。需注意的是此處的“主要研究者”含義與《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中的“研究者”等同，即指實施臨床試驗并對臨床試驗質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負責(zé)的試驗現(xiàn)場的負責(zé)人。

　　主要研究者是臨床試驗的主導(dǎo)者，是臨床試驗順利實施的關(guān)鍵。主要研究者應(yīng)有一定的學(xué)術(shù)或行政地位，了解相關(guān)法律法規(guī)，具有足夠的專業(yè)知識和培訓(xùn)經(jīng)歷，能夠保證受試者的來源、組織調(diào)配研究人員、協(xié)調(diào)專業(yè)組與機構(gòu)之間的事項，能夠承擔(dān)試驗相關(guān)的醫(yī)學(xué)決策責(zé)任，保障受試者的安全和權(quán)益。

　　但上述內(nèi)容不易量化，因此備案平臺根據(jù)《機構(gòu)管理規(guī)定》將主要研究者應(yīng)具備的資質(zhì)標準化：一個標準是應(yīng)具有高級職稱，職稱在相當(dāng)程度上能夠反映一個研究者在機構(gòu)內(nèi)的影響力以及學(xué)術(shù)地位；另一個標準是參加過3個以上藥物臨床試驗。對于這個標準，需明確幾個關(guān)鍵點：①必須完成過3個及以上的臨床試驗，未完成的試驗不符合要求；②必須是藥物臨床試驗，醫(yī)療器械臨床試驗不符合要求；③這些藥物臨床試驗必須是以注冊為目的，即經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準或備案的藥物臨床試驗。同時應(yīng)指出的是，《機構(gòu)管理規(guī)定》對其在所參加過的藥物臨床試驗中承擔(dān)的職責(zé)未作硬性規(guī)定。

　　4.3 關(guān)于倫理委員會

　　藥物臨床試驗作為以人為受試對象的醫(yī)學(xué)研究，對受試者權(quán)益的保障是重中之重。尊重和保護受試者，規(guī)避不必要的風(fēng)險，臨床試驗才能符合倫理學(xué)要求，對醫(yī)學(xué)的健康發(fā)展起正面指導(dǎo)意義。倫理委員會和倫理審查的主要職責(zé)，就是在保證臨床研究科學(xué)性的同時，對研究的風(fēng)險和受益進行評估，保護受試者的權(quán)益不受損害[3]。

　　兩辦意見指出，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)成立倫理委員會，負責(zé)審查本機構(gòu)臨床試驗方案，審核和監(jiān)督臨床試驗研究者的資質(zhì)，監(jiān)督臨床試驗開展情況并接受監(jiān)管部門檢查。各地可根據(jù)需要設(shè)立區(qū)域倫理委員會，指導(dǎo)臨床試驗機構(gòu)倫理審查工作，可接受不具備倫理審查條件的機構(gòu)或注冊申請人委托對臨床試驗方案進行倫理審查，并監(jiān)督臨床試驗開展情況。

　　備案平臺允許進行本機構(gòu)倫理委員會或區(qū)域倫理委員會的備案，甚至可以進行多個倫理委員會的備案。

　　4.4 關(guān)于自評估和第三方評估

　　機構(gòu)應(yīng)自行或者聘請第三方對其臨床試驗機構(gòu)及專業(yè)的技術(shù)水平、設(shè)施條件及特點進行評估，符合《機構(gòu)管理規(guī)定》要求的才可備案。自評估或第三方評估報告應(yīng)上傳至備案平臺。

　　《機構(gòu)管理規(guī)定》中對機構(gòu)的準入規(guī)定，在基本承襲了機構(gòu)資格認定的標準的基礎(chǔ)上提出了更高要求：如機構(gòu)資格認定不要求醫(yī)療機構(gòu)的級別，機構(gòu)備案則要求醫(yī)療機構(gòu)為二甲以上；機構(gòu)資格認定不強制要求主要研究者參加過藥物臨床試驗，機構(gòu)備案則要求主要研究者參加過3個以上藥物臨床試驗。因此備案機構(gòu)要仔細研究新規(guī)定，不能完全沿用舊標準。

　　5 總結(jié)

　　機構(gòu)取消資格認定和實現(xiàn)備案管理，簡化了辦事流程，減少了時間成本，是國家對機構(gòu)加強風(fēng)險控制和過程監(jiān)管邁出的重要步伐。機構(gòu)備案信息對公眾主動公開，方便業(yè)內(nèi)相關(guān)方查詢。

　　機構(gòu)備案實行“寬進嚴出”的模式，監(jiān)管部門在備案前不對機構(gòu)的備案資料進行審核，但在日常監(jiān)督檢查和藥品注冊核查時會檢查機構(gòu)的相應(yīng)資質(zhì)。備案資料弄虛作假或不完整不可靠的，機構(gòu)將承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。

　　備案的機構(gòu)應(yīng)信守承諾，本著誠實的態(tài)度如實填報備案信息，應(yīng)在備案前認真評估本機構(gòu)和專業(yè)是否符合備案條件，并在日常運行中不斷完善內(nèi)部各項管理制度和操作規(guī)程等。信息如有變更，應(yīng)及時在平臺中更新。申辦者在尋找臨床試驗承擔(dān)單位時應(yīng)選擇已在平臺中備案的機構(gòu)和專業(yè)，還應(yīng)注意相應(yīng)的主要研究者是否備案，未備案的專業(yè)和主要研究者不應(yīng)被選擇。省級藥品監(jiān)管部門負責(zé)組織對本行政區(qū)域內(nèi)備案的機構(gòu)開展日常監(jiān)督檢查，加強對機構(gòu)的監(jiān)督和引導(dǎo)，促進機構(gòu)規(guī)范地開展試驗，從而保障產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。