?

　　在臨床試驗方案的設(shè)計過程中，大家都會盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，盡量避免和減少在試驗中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生，但在試驗的執(zhí)行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。

　　2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報告》，截止2017年7月，CFDA發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報告，報告顯示：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床常見問題中排第二位，占比12.0%。

　　可知，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進行了精心設(shè)計，但在實施過程中，還是會出現(xiàn)偏離方案的情況，所以方案偏離問題不容忽視。

　　什么是方案偏離呢？臨床試驗中哪些現(xiàn)象屬于方案偏離？如何上報？

　　1、方案偏離的定義

　　對于不依從/違背方案報告中出現(xiàn)的方案違背或方案偏離概念，國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)對其沒有明確進行區(qū)分，僅2016年1月29日國家藥品審評中心下發(fā)的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中對兩者進行了如下定義：

　　方案偏離（Protocoldeviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。

　　一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗方案，不會對受試者的安全和福祉產(chǎn)生實質(zhì)性的作用，也不會影響所收集數(shù)據(jù)的價值。

　　方案違背（Protocolviolation）是指嚴重違反GCP原則、國家監(jiān)管法規(guī)、申辦者或研究機構(gòu)SOP標(biāo)準(zhǔn)以及倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案規(guī)定的治療、檢查或數(shù)據(jù)收集程序。

　　這種違規(guī)危害研究的科學(xué)性和受試者的權(quán)益、安全性或福祉，改變風(fēng)險/效益比或倫理原則，并且對試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信性有嚴重影響。

　　可以看出，方案PV是PD的一種，PV比PD嚴重，就像SAE和AE一樣的關(guān)系。（一般習(xí)慣稱之為PD,下文我們稱輕微PD或重大PD）

　　2、方案偏離的分類

　　2.1常見的方案偏離有以下幾種：訪視/觀察/檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評價的有效性；

　　方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點或?qū)嶒炇覅?shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。

　　如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒有設(shè)計在病例報告表中，某研究機構(gòu)不具備某實驗室指標(biāo)的檢查條件等；

　　觀察/評價不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

　　2.2一般認為符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一即為嚴重方案偏離：

　?。?）納入不符合入組條件的受試者或應(yīng)終止研究而未終止；
　?。?）未按要求進行安全性、主要療效或關(guān)鍵次要療效指標(biāo)的檢查并影響研究的科學(xué)性或受試者的安全；
　?。?）受試者接受了錯誤治療并影響其安全或研究結(jié)果；
　　（4）受試者使用禁用藥物；嚴重違反GCP原則；同一類型違背方案反復(fù)多次發(fā)生。

　　在試驗的執(zhí)行過程中，盡管有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），有質(zhì)量監(jiān)控及嚴格的稽核系統(tǒng)，但是偏離及違背方案時有發(fā)生，既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離后的記錄與報告就至關(guān)重要。

　　3、偏離方案的記錄

　　與報告根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。

　　向倫理委員會報告PD，一般為定期報告，當(dāng)發(fā)生嚴重違背方案時才要求立即報告。

　　方案偏離的報告有以下3個層次：

　?。?）研究者向申辦者報告；
　?。?）研究者/申辦者向倫理委員會報告；
　?。?）向政府藥品監(jiān)督管理部門報告；申辦者在臨床總結(jié)報告中報告；

　　申辦者將重大/持續(xù)PD發(fā)生后中止了研究者/研究機構(gòu)參與試驗的情況上報；研究者上報嚴重PD。

　　4、偏離方案的危害

　　一般來說，如果是輕微PD，CRA要做好記錄，和PI溝通和培訓(xùn)，并在監(jiān)查報告上體現(xiàn)，上報給上級，這是監(jiān)查員的職責(zé)，即①；申辦方匯總，定期向倫理報告，即②；重大PD，處理需要向申辦方匯報，申辦方如判定這是嚴重PD的話，需要通報PI和通報倫理；視嚴重程度，選擇進行步驟③偏離方案的情況千差萬別，因此產(chǎn)生的后果各有不一。

　　有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個別非主要觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結(jié)果與結(jié)論；有的偏離方案情況雖然程度嚴重，但僅發(fā)生一、兩次，及時避免重復(fù)發(fā)生后，危害性也是可控的。

　　如果一項研究發(fā)生過多的偏離方案，或同一偏離方案的情況反復(fù)發(fā)生，特別是發(fā)生嚴重的PD，就極有可能違背醫(yī)學(xué)研究倫理道德或破壞研究的科學(xué)性和研究結(jié)論的可信度與可靠性。

　　5、偏離方案情況舉例

　　（1）受試者不符合任一條納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)但被納入試驗；

　　（2）受試者在試驗過程中發(fā)生了符合中止試驗標(biāo)準(zhǔn)的情況，但沒有退出試驗。應(yīng)提前中止試驗的情況，如:化驗指標(biāo)變得顯著異常；患者撤銷了知情同意；患者懷孕；患者發(fā)生了終點事件或患者不符合進入下一階段研究的標(biāo)準(zhǔn)等；

　?。?）未能按照方案要求進行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查，從而對研究的科學(xué)性產(chǎn)生影響；包括：在方案規(guī)定的時間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進入統(tǒng)計分析時，構(gòu)成重要PD。

　　（4）不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。

　　沒做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險，如在服用有潛在心臟風(fēng)險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險的研究藥物的試驗中，沒有監(jiān)測肝功能等。

　　如果因為提前中止試驗（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗），中止后的檢查未做不構(gòu)成PD。受試者接受了不正確的治療或劑量，達到了影響受試者安全或統(tǒng)計分析的程度。

　　6、偏離方案原因分析

　?。?）方案設(shè)計方面納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的不合理或不切實際。經(jīng)常發(fā)生受試者錯過訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設(shè)計是否存在問題，如方案設(shè)計過于復(fù)雜導(dǎo)致執(zhí)行困難。

　　（2）研究者/研究機構(gòu)方面未能很好的理解研究方案。知情同意時未能向受試者解釋清楚方案的要求或?qū)κ茉囌叩囊缽男灶A(yù)判不足。研究機構(gòu)可能不具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，如某項檢查需要到另一醫(yī)療機構(gòu)去做，給受試者增添困難。

　?。?）申辦者方面申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的系統(tǒng)錯誤，如關(guān)鍵療效指標(biāo)的檢測標(biāo)準(zhǔn)不符合方案要求，研究藥物供應(yīng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，致受試者的藥物供應(yīng)中斷等。

　　在試驗項目的研究者會議和監(jiān)查員培訓(xùn)上，對方案的實施細節(jié)及偏離方案的報告和監(jiān)查進行重點培訓(xùn)。

　　如因研究者/研究機構(gòu)的重大或持續(xù)不依從方案而中止其參與試驗時，要向藥品監(jiān)督管理部門報告。

　　臨床總結(jié)報告中應(yīng)列表說明各類型偏離方案的發(fā)生頻率及其對研究結(jié)果的影響。

　　有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發(fā)現(xiàn)潛在的趨勢和系統(tǒng)錯誤；

　　落實已發(fā)生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計劃，應(yīng)及時暫停試驗項目，待方案修正，再培訓(xùn)完成后方可繼續(xù)試驗。

　　參考文獻：

　　[1]卜擎燕,謝立群,熊寧寧.臨床試驗中偏離方案的管理[J].中國新藥雜志,2012,21（18）:2121-2125.
　　[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則[S].2011
　　[3]范大超.淺析臨床試驗中的偏離或違反方案問題[J].中國處方藥,2010（10）:70-71+5+72.