?

　　臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的operation環(huán)節(jié)從kick-off meeting、研究者會、倫理遞交、遺傳辦上會、中心啟動，到項(xiàng)目關(guān)閉，歷時數(shù)年是常見的。那么在這漫長的項(xiàng)目過程中，除了第三方的QA，項(xiàng)目組也會對項(xiàng)目進(jìn)行日常的QC——協(xié)同訪視，即我們俗稱的CO-V、CO-M。協(xié)同訪視在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中的作用很重要，而且針對不同階段，不同需求起了不同的作用。那么具體由誰來做協(xié)同訪視，怎么做和要達(dá)到什么目的呢？

　　什么是協(xié)同訪視？

　　首先要明確的是，協(xié)同訪視是屬于項(xiàng)目質(zhì)量把控中的QC范疇，由Operation Team的人實(shí)施的，如CO/PM，另外也可以是由監(jiān)查員的直線經(jīng)理LM或其委托人等進(jìn)行實(shí)施。（我們下面會說到為什么會有委托人的情況）

　　協(xié)同訪視的目的可以分中心質(zhì)控和帶教培訓(xùn)來側(cè)重：

　　1、對中心質(zhì)控：評估及發(fā)掘項(xiàng)目的中心質(zhì)量問題，評估中心的狀況、方案、SOP、GCP依從性和違背/潛在的風(fēng)險；跟進(jìn)還沒解決的重要的問題，當(dāng)然這些問題可能是CRA發(fā)現(xiàn)，也有可能是申辦方稽查發(fā)現(xiàn)的，在CRA層面解決有困難，那么CO-V就協(xié)助CRA處理或促進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展，優(yōu)化溝通渠道等。

　　2、對CRA帶教培訓(xùn)：評估CRA的工作質(zhì)量、控制人員因素的風(fēng)險；我要說的是CO-V是對CRA的很好帶教培訓(xùn)形式。會有CRA要求并提出on-site training的需求。那么這個CO-V就正好應(yīng)培訓(xùn)需求而進(jìn)行。

　　怎么決定CO-V的選點(diǎn)？

　　CO-V的選點(diǎn)和臨床試驗(yàn)稽查點(diǎn)的選擇有點(diǎn)類似，但也有其靈活性和特點(diǎn)，基本也可以歸為對人的帶教培訓(xùn)和對中心質(zhì)量把控這兩個維度的風(fēng)險評估來決定，是否要在監(jiān)查員或該中心開展協(xié)同訪視。

　　在人的層面，多數(shù)以CRA等人的performance作為考慮的因素，例如CRA是否沒經(jīng)驗(yàn)（從CV可看到）、各方面反映該中心的人員的表現(xiàn)是否糟糕（從MVR、PD/SAE上報情況、EDC的填寫情況等）、或者CRA之前沒進(jìn)行過一些特定的階段，比如之前沒進(jìn)行過啟動/關(guān)中心/常規(guī)監(jiān)查等，需要進(jìn)行帶教或考察，另外情況就是常規(guī)的coach或考核，也會通過協(xié)同訪視去達(dá)到想要的目標(biāo)。（大家都知道培訓(xùn)是有on site training，我覺得這是最有效率的培訓(xùn)方式，如果有可能，建議定期采取該方式；另外有些公司人員晉升只看年資，對工作質(zhì)量怎么樣就看入組多少，進(jìn)展怎么樣，也沒有CO-V的反饋參考，這樣也是不完善的）；

　　在中心的層面，如果中心存在入組過快或過慢、通過不限于監(jiān)查、稽查、溝通投訴等各種渠道收集到的問題的嚴(yán)重性、頻繁的人員交接、中心的進(jìn)展或安全性上報有異于其他中心或項(xiàng)目總體等情況，也是作為評估是否進(jìn)行CO-V的考慮因素。另外如果中心被選定進(jìn)行稽查或inspection，也常常會進(jìn)行CO-V，當(dāng)然遞交審評前的質(zhì)控現(xiàn)在一般通過自查的形式進(jìn)行。 另外，如果CRA有工作反饋消極，MVR質(zhì)量差空洞無物、EDC嚴(yán)重不及時、經(jīng)常提出問題尋求指導(dǎo)未果后不了了之等情況，PM應(yīng)該有所警惕。

　　應(yīng)該怎么CO-V？

　　協(xié)同訪視有別于平時的監(jiān)查，針對目的不同，各有其考察的側(cè)重點(diǎn)。如果是項(xiàng)目中心方面為主，多專注與中心的評估及方案的執(zhí)行，一般由CO/PM或PD等項(xiàng)目組內(nèi)進(jìn)行；如果是人員的帶教考核為主，多專注常規(guī)技能的評估及考核，一般由line manager進(jìn)行。當(dāng)然總是有特殊情況，有些CRO或藥企處于成本考慮，對于當(dāng)?shù)氐腃RA或中心，會偏向委托當(dāng)?shù)鼗蚋浇膕enior一點(diǎn)的人員進(jìn)行，比如CRA leader等。也有CRO公司，在合同簽訂的時候，是有明確CO-V多少次，但公司也需要有人員培訓(xùn)的需求，也會把一些人員培訓(xùn)的訪視放在項(xiàng)目CO-V里面，這樣公司承擔(dān)的成本就可以分?jǐn)傄恍?。但需要明確的是，我覺得如果以項(xiàng)目質(zhì)控為主，委托l(wèi)ine經(jīng)理等非本項(xiàng)目資深人員去做的協(xié)同訪視不太合適。首先因?yàn)楸Ｃ?，?xiàng)目組外的人不方便深入涉及項(xiàng)目信息，再者協(xié)同訪視的人不懂方案細(xì)節(jié)，效果必定打折扣的。

　　每個公司的SOP各有特點(diǎn)，有些公司覺得CO-V就是以項(xiàng)目為主，人員培訓(xùn)帶教是融入在項(xiàng)目里面的，其實(shí)這都是沒問題的，每種理念都有道理，主要是看公司的發(fā)展階段，架構(gòu)和人員配置而定，如果公司沒專設(shè)管人的line manager，自然也就無從把人員培訓(xùn)獨(dú)立出來了。當(dāng)然也有不考慮培訓(xùn)CRA的企業(yè)，我們就不多說了。我們這里自然要細(xì)分來講，我們還是承接上面的理念，從帶教培訓(xùn)和項(xiàng)目質(zhì)控兩方面來分享一下CO-V要Focus的點(diǎn)：

　　帶教培訓(xùn)為主的CO-V

　　考察點(diǎn)一般有如下，但不限于：

　　1、監(jiān)查前后準(zhǔn)備：CRA準(zhǔn)時衣著這個就不用說了，主要是涉及監(jiān)查的準(zhǔn)備及跟蹤，監(jiān)查前的確認(rèn)函是否發(fā)送、需要核實(shí)的之前follow up的情況、CRA是否有準(zhǔn)備監(jiān)查的計劃或to do list、監(jiān)查后監(jiān)查報告的時限、報告的質(zhì)量和是否都能如實(shí)記錄所有問題、是否能把發(fā)現(xiàn)的問題或建議按sop要求反饋follow up letter給研究者；另外更高要求的是，CRA是否清楚項(xiàng)目的總體進(jìn)展，該中心的入組/SAE/PD/EDC/query情況與其他中心對比怎么樣、是否熟悉方案（更新）及歷史、MP要求怎么樣；

　　2、ISF：研究者文件夾的更新情況。文件夾是很能夠體現(xiàn)CRA的工作態(tài)度及思維，考察是否能按照ISF目錄進(jìn)行確保ISF文件夾的完整性與及時性，我之前分享的臨床試驗(yàn)涉及的文檔也有專門分享，有興趣的也可以點(diǎn)擊閱讀；

　　3、SDV：針對一兩本受試者的病歷及相關(guān)的ICF、EDC/CRF、研究產(chǎn)品（藥物）發(fā)放使用回收記錄、血樣運(yùn)輸或中心實(shí)驗(yàn)室/讀片中心等vendor記錄進(jìn)行SDV，這點(diǎn)和常規(guī)監(jiān)查類似【精品】常規(guī)監(jiān)查/RMV的內(nèi)容和流程。但要注意的是，CO-V主要是發(fā)現(xiàn)問題，針對1-2本病歷的共性問題去增加涉及面發(fā)現(xiàn)更深層的原因，另外建議和CRA一起去做一本SDV，看一下CRA是怎么做SDV的，流程溯源的情況是否合適。如果CRA溯源的source data選擇錯了，即使當(dāng)時沒有發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)一致性的問題，也是存在很大的風(fēng)險。有興趣可以點(diǎn)擊臨床試驗(yàn)中的原始資料、臨床試驗(yàn)中的血樣標(biāo)本、臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)單問題閱讀；

　　4、研究產(chǎn)品：以藥物臨床試驗(yàn)為例，研究藥物提供的全流程需要進(jìn)行oversight，看CRA怎么去核實(shí)研究藥物相關(guān)的信息。針對臨床試驗(yàn)中的藥品管理問題，例如有超溫或丟失情況怎么處理，是否能評估是否有破盲風(fēng)險；可點(diǎn)擊臨床試驗(yàn)中的研究產(chǎn)品丟失、臨床試驗(yàn)中的溫濕度記錄問題閱讀；

　　5、其他vendor相關(guān)：這里是涉及到中心實(shí)驗(yàn)室、試驗(yàn)產(chǎn)品如藥物及血樣的冷鏈物流、第三方讀片中心等的管理，有興趣可點(diǎn)擊臨床試驗(yàn)中的中心實(shí)驗(yàn)室閱讀，物資（KIT）的供應(yīng)是否幾時都是需要考慮的；

　　6、溝通：考察CRA在中心監(jiān)查的前中后期與研究者的溝通，對之前pending的問題、對項(xiàng)目進(jìn)展的促進(jìn)、對遞交的SAE/PD簽字溝通、對研究者通訊等工具的利用、對監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題的溝通反饋方式及效果；如果在監(jiān)查中沒見過PI/key Sub-I，沒做溝通，監(jiān)查后僅follow up letter發(fā)過去，這樣的溝通是很糟糕的。

　　項(xiàng)目/中心質(zhì)控為主的CO-V

　　ISF、研究產(chǎn)品、生物樣本等方面可以參考上述的考慮。但每個項(xiàng)目有其特殊的情況，沒有東西是可以一概而論的，例如但不限于：

　　1、項(xiàng)目流程的管理：針對中心人員授權(quán)、培訓(xùn)及涉及具體工作的時間、研究產(chǎn)品及啟動的時間關(guān)系需要側(cè)重評估；

　　2、知情同意：一般在項(xiàng)目的CO-V里面針對知情同意作為獨(dú)立的一塊來考察。雖然在文件只是一份ICF，但其背后及延伸還是很多的，知情的版本、簽署人、簽署時間、知情同意過程的記錄、有關(guān)聯(lián)性試驗(yàn)如Ⅱ期的方案中全盤接受PK期受試者、Ⅲ期試驗(yàn)中有PK試驗(yàn)的知情同意情況都各有項(xiàng)目的特殊考慮。

　　3、方案依從性：主要對入排、禁用藥物、藥物調(diào)整、緊急用藥、SAE/PD上報等情況、隨機(jī)等方案及相關(guān)血樣標(biāo)本Manual等有規(guī)定的流程進(jìn)行評估；

　　4、原始資料：每個項(xiàng)目每個中心都不同的操作方式和流程，有些項(xiàng)目設(shè)計研究病歷，有些項(xiàng)目用臨床用的病歷，各種表格又交錯，一個數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)在多份文件上，如果無法定義哪個是原始數(shù)據(jù)，就談不上SDV了。

　　項(xiàng)目質(zhì)控是一個系統(tǒng)工程，這都是有計劃的，就項(xiàng)目來說，CRO的合同都會明確CO-V/Audit的次數(shù)，PMP都會有計劃開展質(zhì)控的大約階段。人員的培訓(xùn)年度計劃應(yīng)該會記錄，每年度每個CRA需要開展帶教培訓(xùn)為主導(dǎo)的CO-V的基本情況，如果培訓(xùn)計劃做得細(xì)的，各種資歷的CRA每年都會有規(guī)定安排on site CO-V的次數(shù)?？偟膩碚f，如果按計劃，按check list來認(rèn)真CO-V，走好每一步，項(xiàng)目質(zhì)量自然更能經(jīng)得起考驗(yàn)。