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　　盲法（blinding）在臨床試驗中的歷史可以追溯到兩三個世紀(jì)前。它在流行病學(xué)研究中的應(yīng)用是伴隨著安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)而開始的。1799年，當(dāng)時流行一種叫做“Perkins tractors”的金屬棒，據(jù)宣稱它可以把身體中的疾病“抽出”從而治療疾病，而且售價昂貴。John Haygarth醫(yī)生認(rèn)為這樣的售價并無意義，所以用一套木制的“Perkins tractors”作為安慰劑與金屬棒比較效果，發(fā)現(xiàn)木棒也具有類似金屬棒的“治療效果”（即安慰劑效應(yīng)），從而打破了人們的誤解，因為他們認(rèn)為之前的療效是由這種金屬棒的磁場所產(chǎn)生的。[1]這個試驗被認(rèn)為是流行病學(xué)中單盲試驗的先驅(qū)之一，但是這個試驗只做到了單盲，即受試者盲。醫(yī)生或療效評價者仍然知曉治療的分配，所以后來還出現(xiàn)了雙盲試驗，即受試者和醫(yī)生均不知曉分組情況，如1931年Amerson治療肺結(jié)核的研究中以及1911年Bingel在治療白喉的研究中均采用了雙盲，即患者和參與醫(yī)生均不知曉分組方式。

　　雖然幾乎所有人都能夠理解盲法的概念，但是事實上，很多研究者仍然把盲法和分配隱藏（allocation concealment）混淆。分配隱藏的目的是為了保證盲法的成功實施，它是實施盲法的必要條件但并非盲法本身，盲法的目的是指讓受試者、研究者、療效評價者無法分辨出是誰接受了何種治療，實施盲法主要是出于以下兩個目的：
　　A: 減少對結(jié)局事件的差異性評估
　　B: 提高受試者的依從性

　　對于目的A，想象一下如果結(jié)局事件是一種主觀評價，如果療效的評價者已經(jīng)知道了對方所使用的是陽性藥物，那么可能會影響他們對于結(jié)果的評估；對于目的B，如果受試者已經(jīng)知道了自己使用的是安慰劑（placebo），那么他/她可能會很容易違背試驗方案，或者尋求其他治療措施，甚至直接拒絕繼續(xù)參與該試驗。

　　下表總結(jié)了在臨床試驗中對不同角色實施盲法的作用[2]

　　盡管很多研究者都會宣稱自己做到了“雙盲”，“三盲”甚至更多（比如把統(tǒng)計師盲也考慮在內(nèi)），通常的說辭是“研究者、受試者、療效評價者均被盲”，或者再加上一句“患者和醫(yī)生都無法分辨陽性藥物和安慰劑，它們的外觀、形狀、顏色、氣味相同”。However, talk is cheap. 輕描淡寫地在報告中描述這樣一句話的分量實在難以讓人信服。根據(jù)CONSORT指南的建議，研究者不僅僅需要報告是否進(jìn)行了盲法的應(yīng)用，同時還需要具體的盲法實施細(xì)節(jié)及步驟，以及盲法的實施是否成功。[3]

　　那么，臨床試驗中如果出現(xiàn)了陽性藥物與安慰劑的對照，如何判斷試驗的參與者無法分辨出自己服用的是陽性藥物還是安慰劑呢？或者說如何判斷盲法的實施是否成功？

　　首先可能會想到的是可以采用卡方檢驗（chi-squared test）或者kappa一致性檢驗（kappa statistic）來計算陽性藥物組和安慰劑組的人群對于自己所使用藥物的選擇是否存在一致性（比如藥物組85%的人認(rèn)為自己使用了藥物，安慰劑組中80%的人也認(rèn)為自己使用了藥物而非安慰劑）。這樣是很有道理的，但是對于專門的盲法評價卻存在一些方法學(xué)上的缺陷，并且結(jié)果數(shù)據(jù)解釋和實際情況可能存在誤差，如果僅僅依賴于卡方檢驗的p值結(jié)果或kappa系數(shù)，可能即使最終取得了較高的p值或者較好的一致性解釋，但實際上，兩組均已破盲，即較好的一致性既可以說明盲法比較成功，也可能說明盲法比較失敗。

　　基于存在的問題，1996年James等人在STATISTICS IN MEDICINE上發(fā)表了題為An index for assessing blindness in a multi-centre clinical trial: disulfiram for alcohol cessation--a VA cooperative study的研究論文，通過一項臨床隨機對照試驗的應(yīng)用實例系統(tǒng)介紹了James index的理論和應(yīng)用。[4]其主要原理是基于kappa系數(shù)的變化，但是kappa系數(shù)僅能適用于因變量為二分類的情況（如是/否），但在臨床試驗中除了是/否的選擇外，有時患者其實并無法判斷自己接受的何種療法，即需要第三個選項“不知道”來滿足這一部分人群的選擇。James index擴展了傳統(tǒng)kappa系數(shù)的適用范圍，增加了“不知道”這個選擇的范圍。

　　James Index的計算公式如下：

[公式] （1）

　　最終可得到一個[0, 1]范圍的值，越高的值代表越成功的盲法，因此 [公式] = 1時代表完全成功的盲法，等于0時則代表盲法失敗，等于0.5時則代表完全隨機盲法（一半正確一半不正確）。其結(jié)果的95%置信區(qū)間的上界如果在0.5的左側(cè)則說明盲法可能失敗，或者說試驗可能破盲。統(tǒng)計量[公式]代表相信自己所在組別的人群分布。

[公式] (2)

　　其中，

　　a表示組別；a = T代表治療組，a = C代表安慰劑組；

　　g表示受試者的個人猜測，g = -代表相信自己在安慰劑組，g = +則代表相信自己在治療組，g = 0則代表不確定自己的分組；

　　p_ag表示受試者分配組別及猜測的比例；

　　p_a表示受試者的組別分配比例 ；

　　p_g表示受試者的猜測比例；

　　omega_ag表示對于正確和錯誤猜測相對分布的加權(quán)

　　James index考慮到了“don't know”的情況，相對于傳統(tǒng)的kappa統(tǒng)計量用以評價臨床試驗的盲法成功性更有意義，但是由于它合并了所有組別數(shù)據(jù)（藥物組+對照組），所以無法分辨組間差異，因此可能也會造成對結(jié)果的曲解（如安慰劑組破盲，但因藥物組盲法十分成功，造成了總體結(jié)果被稀釋）。

　　后來，Bang等人進(jìn)一步提出了Bang's index來評價盲法成功性。[5]和James index類似，通過Bang's index也可計算出一個包含方向的區(qū)間，但這個區(qū)間范圍為[-1, 1]，其中正值代表盲法失敗（即多數(shù)受試者猜中了分配組別），負(fù)值則代表盲法成功（即多數(shù)受試者猜錯了分配組別），0則代表理想的盲法結(jié)果。

　　Bang's Index的計算公式如下：

[公式] (3)

　　圖a 受試者猜測正確和不確定的比例及與James index的關(guān)系 (Ognjen Arandjelovic, NIPS)

　　圖b 受試者猜測正確和不確定的比例及與Bangs index的關(guān)系 (Ognjen Arandjelovic, NIPS)

　　由（1）可知James index過于依賴于P0也就是選擇了“不清楚”的受試者，但實際上這一類人群并不是真的不清楚，這樣做容易造成了信息偏倚和結(jié)果的錯誤解釋。Bang's index則更多依賴于明確做出選擇的受試者進(jìn)行計算。

　　除了以上方法外還有一些可以評價盲法成功性的統(tǒng)計學(xué)方法，比如圖片a/b來源的中的NIPS論文，[6]根據(jù)作者Ognjen Arandjelovic的說明，他們開發(fā)了一種新的方法彌補了之前兩種index的不足，可以使得結(jié)果更加穩(wěn)健不易受到影響。有興趣的朋友可以自行了解。但需要強調(diào)的是，評價盲法成功與否固然重要，但更重要的是在研究設(shè)計階段和實施階段要盡可能的同時考慮目的、方法、風(fēng)險、倫理等因素，保證盲法的成功在于多方考慮和平衡取舍，而再完美的post hoc檢驗對于一項已經(jīng)失敗的盲法也已經(jīng)太晚了。

　　作者簡介

　　秦宗實，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)專業(yè)在讀博士，研究方向為天然藥物與神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。曾參與“十二五”國家科技支撐計劃項目、國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項等臨床研究，參與研究方案及統(tǒng)計分析計劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

　　參考文獻(xiàn)

　　1 https://en.wikipedia.org/wiki/John_Haygarth
　　2 https://www.amazon.com/Handbook-Essential-Concepts-Clinical-Handbooks/dp/0080448666
　　3 http://www.consort-statement.org/
　　4 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291097-0258%2819960715%2915%3A13%3C1421%3A%3AAID-SIM266%3E3.0.CO%3B2-H
　　5 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197245603001776?via%3Dihub
　　6 https://papers.nips.cc/paper/4722-assessing-blinding-in-clinical-trials.pdf