附件：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊審查指導原則（2023年第22號）.doc

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員適用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標準、行業(yè)標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于以免疫比濁法、酶聯(lián)免疫吸附法、免疫層析法、化學發(fā)光法等體外定性、半定量或定量檢測人血清、血漿、全血樣本中的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的試劑盒。抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑臨床上主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的輔助診斷。

對基于其他方法學的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應驗證。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、主要研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。產(chǎn)品描述中應說明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理和特點。同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應著重從方法學、檢測原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類型等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

該類產(chǎn)品在進行風險分析時至少應考慮下述主要危害，注冊申請人還應結(jié)合產(chǎn)品自身特點確定其他危害。

常見風險分析項包括：性能特征失效包括：精密度失效，準確度失效，非特異性，穩(wěn)定性失效，測量范圍失效，校準失效；可能的生產(chǎn)錯誤包括：配方錯誤，采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能，原材料儲存條件不正確，使用了過期的原材料，反應體系不正確，試劑與包裝材料不相容，生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝；可能的使用錯誤包括：成品儲存或運輸不當，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

酶聯(lián)免疫吸附法產(chǎn)品技術(shù)要求應不低于YY/T 1183《酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑（盒）》的要求，免疫層析法產(chǎn)品技術(shù)要求應不低于YY/T 1713《膠體金免疫層析法檢測試劑盒》的要求，免疫比濁法產(chǎn)品技術(shù)要求應不低于 YY/T 1255《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》和GB/T 26124《臨床化學體外診斷試劑（盒）》的要求。

3.2檢驗報告

應提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗報告。如該項目有國家標準品，技術(shù)要求中應體現(xiàn)國家標準品的相關(guān)要求，并使用國家標準品對產(chǎn)品進行檢驗。申請人可提交以下任一形式的檢驗報告：

3.2.1具有自檢能力的注冊申請人出具的自檢報告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

4.分析性能評估資料

申請人應提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進行的所有性能評估資料，包括具體研究方法、試驗方案、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應在申報資料中進行描述，包括試驗地點，采用的試劑名稱、規(guī)格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型和來源等。

定性產(chǎn)品應依據(jù)《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估指導原則》開展和提交相關(guān)性能的建立和驗證資料，性能應至少包括空白限和檢出限、準確度、精密性和分析特異性。

定量產(chǎn)品應依據(jù)《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導原則》開展和提交相關(guān)性能的建立和驗證資料，性能應至少包括正確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析特異性。

半定量產(chǎn)品性能應至少包括準確度、空白限和檢出限、精密度、線性區(qū)間、分析特異性。

現(xiàn)對本產(chǎn)品需特殊關(guān)注內(nèi)容進行補充說明。

4.1樣本穩(wěn)定性

一般包括樣本各種實際運輸及儲存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗證，以確認樣本的保存條件及保存時間。可以在合理的溫度范圍內(nèi)，每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行驗證，從而確認不同類型樣本的穩(wěn)定性?？衫鋬霰４娴臉颖具€應對凍融次數(shù)進行合理驗證。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應采用合理方法評價每種樣本類型的適用性。如產(chǎn)品適用于血清和血漿，可選擇具有統(tǒng)計學意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。

4.3空白限（LoB）、檢出限（LoD）和定量限（LoQ）研究

定量檢測試劑或可給出連續(xù)量值信號的定性/半定量檢測試劑（如基于酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)的檢測試劑采用吸光度響應區(qū)別“有反應”和“無反應”結(jié)果），對于此類檢測，可參考《定量檢測試劑分析性能評估注冊技術(shù)審查指導原則》中相關(guān)內(nèi)容，設(shè)定空白限和檢出限。

4.3.1空白限

4.3.1.1空白限建立

空白限的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個試劑批次對多個獨立的空白樣本進行重復檢測不少于3次，并滿足最少測試結(jié)果要求。

4.3.1.2空白限驗證

空白限的驗證需選擇至少2個空白樣本（不同于建立的樣本），采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個試劑批次對空白樣本進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例是否滿足預設(shè)的臨界值。

4.3.2檢出限

4.3.2.1定性試劑檢出限的建立與驗證

4.3.2.1.1建立：建議采用系列稀釋的方法進行檢出限的確定研究。選擇至少3個陽性樣本，分別設(shè)置多個濃度梯度，每個樣本的每份稀釋濃度梯度重復檢測不少于20次，將具有95%陽性檢出率的最低濃度作為最低檢出限。

4.3.2.1.2驗證：選擇與檢出限建立不同的至少3個陽性樣本，按照檢出限建立確定的濃度梯度進行稀釋后重復檢測不少于20次，應達到95%陽性檢出率。則建立的檢出限得到驗證。

4.3.2.2定量試劑檢出限的建立與驗證

4.3.2.2.1建立：LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進行計算獲得。應根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。

4.3.2.2.2驗證：需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設(shè)的臨界值，則建立的LoD得到驗證。

4.3.3定量限（LoQ）（適用于定量試劑）

4.3.3.1定量限建立

定量限應滿足預設(shè)準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評估可根據(jù)檢測試劑及其應用確定其測量條件，一般應至少包括重復性和日間精密度。

4.3.3.2定量限驗證

LoQ的驗證需選擇至少2個定量限濃度樣本，在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設(shè)的臨界值，則4.3.3.1建立的LoQ得到驗證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。申請人應明確檢出限驗證中，各個樣本的來源、濃度確認的方法信息。

4.4正確度/準確度

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑暫無國家標準品和國際參考品，申請人可采用方法學比對的方式進行正確度/準確度研究。

定性/半定量試劑準確度的評估應采用申報試劑與診斷準確度標準或已上市產(chǎn)品，同時檢測臨床樣本，比較檢測結(jié)果之間的一致性程度，進行申報試劑的準確度評價。樣本應選擇符合樣本穩(wěn)定性要求的可能患有類風濕關(guān)節(jié)炎的預期人群樣本，應包含有強陽性、弱陽性、陰性樣本，并注意包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

定量試劑正確度的評估可選擇同類試劑或者參考測量程序的方式進行評價，也可選擇回收試驗的方式評價。采用方法學比對時，臨床樣本的濃度水平應覆蓋申報試劑的測量區(qū)間。在性能建立時，建議對每個樣本重復檢測，以平均值或中位數(shù)進行回歸分析，并評價醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。

選擇回收試驗的方式評價時，應至少檢測3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個濃度應進行多次重復檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。

4.5精密度

包括重復性、再現(xiàn)性及中間精密度，并考慮不同批次、時間、地點、儀器及操作者等影響因素。

定性試劑/半定量試劑用于精密度評價的臨床樣本應至少包含3個水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、（中或強）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當?shù)木芏纫?。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存：

4.5.1陰性樣本：待測物濃度低于檢出限或為零濃度，陰性符合率應為100%（n≥20）。

4.5.2檢出限水平樣本：檢出限水平樣本陽性檢出率應≥95%（n≥20）。

4.5.3中/強陽性樣本：待測物濃度呈中度到強陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一（如適用）。

定量試劑精密度由隨機測量誤差決定，通常用標準差、方差或變異系數(shù)表示。樣品濃度應包括測量區(qū)間內(nèi)低、中、高至少3個濃度水平，適用時，應有醫(yī)學決定水平附近或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本，應根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

4.6分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應的影響。申請人應分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應。

4.6.1干擾試驗

申請人除采用添加干擾物質(zhì)的樣本進行研究外，亦可采用有代表性的患者樣本，通過申報試劑與不受該干擾物影響的測量程序檢測結(jié)果間的比對，進行干擾物質(zhì)研究。

依據(jù)WS/T 416《干擾實驗指南》和《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，申請人應至少對表1的幾種干擾物質(zhì)的濃度及可能涉及的干擾抗體（如人抗鼠抗體，human anti-mouse antibodies，HAMA）進行干擾試驗。

除上述干擾物質(zhì)外，申請人可選擇常用藥物及其代謝物開展試驗，包括抗風濕藥（DMARDs）、非甾類抗炎藥、腫瘤壞死因子α抑制劑等。

申請人亦應考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇潛在的干擾物質(zhì)進行驗證。

4.6.2交叉反應

注：不同企業(yè)交叉物質(zhì)濃度單位不同，以上參考值僅作參考。

交叉反應研究需對可能的交叉反應物質(zhì)進行檢測，高濃度抗CCPIgA抗體與IgG抗體的相互干擾等，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應，應評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應，應明確不產(chǎn)生交叉反應的物質(zhì)濃度上限。

自身抗體包括類風濕因子、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體等。實驗濃度可參考表2。申請人也可選擇其他自身抗體物質(zhì)開展交叉試驗。

4.7測量區(qū)間及可報告區(qū)間（適用于半定量/定量試劑）

4.7.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

定量線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數(shù)。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標準。

當驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復檢測2次。檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限。

半定量線性區(qū)間研究，建議通過檢測已知抗體濃度的樣本來描述產(chǎn)品測試的線性范圍。在產(chǎn)品的設(shè)計研究描述中，建議包含樣本類型、準備方法、樣本濃度、測試重復數(shù)以及采用的統(tǒng)計方法。同時聲明可接受標準，并通過數(shù)據(jù)來證實研究結(jié)果滿足預期要求。研究結(jié)果應包含線性回歸斜率和截距的95%置信區(qū)間，以及整個線性范圍內(nèi)的偏差。同時建議研究結(jié)果中包含不同水平的期望值和觀測值。

4.7.2擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間

定量試劑如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限，可報告區(qū)間下限為檢出限。若半定量試劑可適用該項，可參照以上要求進行考察。

4.8鉤狀（Hook）效應（如適用）

對于部分夾心法原理的產(chǎn)品，檢測含有極高濃度的待測抗體/抗原的樣本時，飽和反應可能導致檢測濃度值低于真實值。建議對多個含有高濃度分析物的樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個梯度的稀釋液重復多份進行檢測，明確不產(chǎn)生鉤狀效應的最高分析物濃度。

4.9校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

應明確申報產(chǎn)品適用的校準品和質(zhì)控品。參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》提供企業(yè)（工作）校準品及試劑配套校準品量值溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料。提供試劑配套校準品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應當提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料）。同時，至少應對校準品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預期結(jié)果）以及校準品/質(zhì)控品的均勻性進行性能評估。如校準品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應提交基質(zhì)效應研究資料。

5.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》的相關(guān)要求進行研究。主要包括實時穩(wěn)定性、開瓶（復溶）穩(wěn)定性、溶解后凍存穩(wěn)定性（若涉及）、機載穩(wěn)定性（如涉及）、運輸穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的試驗方案、過程、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性研究資料。

6.陽性判斷值/參考區(qū)間確定資料

6.1定性/半定量試劑陽性判斷值確定

提交對申報試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群及受試者樣本選擇、評價標準、統(tǒng)計學分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值使用的樣本來源的選擇應考慮到不同的地理區(qū)域和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對所有樣本類型進行陽性判斷值的驗證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對陽性判斷值進行確認研究，應說明這種方法的合理性。

6.2定量試劑參考區(qū)間確定

定量試劑參考區(qū)間的確定，具體可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》進行建立或驗證。如符合驗證條件且驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應建立參考區(qū)間。

7.其他資料

7.1產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

抗環(huán)狀瓜氨酸肽抗體檢測試劑預期用于類風濕關(guān)節(jié)炎的輔助診斷時，屬于列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的項目，申請人應按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則》提交臨床評價資料。

當待評價試劑與對比試劑結(jié)果不一致時，可能源于待評價試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差，不一致結(jié)果可通過“診斷準確度標準”或其他合理方法進行確認并分析原因，確認結(jié)果不應納入統(tǒng)計分析。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下僅對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑盒（免疫比濁法）。

2.【預期用途】

應至少包括以下幾部分內(nèi)容：

2.1說明試劑盒用于體外定性、半定量或定量檢測人血清、血漿或全血等樣本中的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，臨床上主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的輔助診斷。同時應明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應證背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

2.2抗環(huán)瓜氨酸肽抗體異常情況常見于哪些疾病，陰性或陽性、升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。

2.3作為支持性資料，申請人應在注冊申報資料中提供有關(guān)臨床適應證背景的文獻資料，并將文獻名稱列入說明書的參考文獻中。

3.【主要組成成分】

應明確以下內(nèi)容：試劑盒包含的試劑組分的名稱、數(shù)量、主要組成成分在反應體系中的比例或濃度范圍、其生物學來源、活性及其他特性。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

對于非試劑組分，如試驗用耗材（塑料滴管、封板膜）等，應注明相關(guān)信息。

4.【儲存條件及有效期】

4.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶/機載穩(wěn)定性等信息做詳細介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。

4.2不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明。

4.3對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數(shù)限制。

4.4注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應以月或日或小時為單位。

5.【適用儀器】

簡述對適用儀器的具體要求，如儀器名稱及型號等。

6.【樣本要求】

6.1適用的樣本類型。

6.2在樣本收集過程中的特別注意事項。

6.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。

6.4已知的干擾物。

6.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。

7.【檢驗方法】

為保證試劑的正確性，應在以下幾個方面對試驗操作的每一步驟進行詳細說明，包括：

7.1試劑配制：詳細說明各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的處理程序、試劑的使用方法（手工/半自動/全自動）、注意事項等。

7.2試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。待測樣品的預處理方法、試驗過程中的注意事項。

7.3質(zhì)量控制程序（如適用）：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)量控制方法，對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

7.4試驗結(jié)果的計算或讀取，應包括對每個系數(shù)及每個計算步驟的解釋，如果可能舉例說明。

8.【陽性判斷值/參考區(qū)間】

簡述研究使用樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）、陽性判斷值/參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計學方法。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

結(jié)合質(zhì)控品/校準品以及樣本的檢測結(jié)果，對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應的解釋進行詳述。檢驗結(jié)果的解釋應以陽性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南，則應在此項下引用，相應檢驗結(jié)果的解釋應符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定，詳細說明灰區(qū)樣本的處理方法。

10.【檢驗方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關(guān)說明，申請人選擇適用的條款在產(chǎn)品說明書中予以闡述。

至少應包括以下內(nèi)容：

10.1本產(chǎn)品檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的唯一依據(jù)，應結(jié)合患者性別、年齡、病史及其他實驗室指標等信息綜合考慮。當檢驗結(jié)果出現(xiàn)與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。

10.2有關(guān)假陽性或假陰性結(jié)果的可能性原因分析。

11.【產(chǎn)品性能指標】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標。

12.【注意事項】

應至少包括以下內(nèi)容：

12.1由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的測試結(jié)果，因此，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征。

12.2如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

12.3試劑中含有的化學成分如接觸人體后會產(chǎn)生不良的影響，應明確給予提示。

12.4如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應給出具有潛在感染性的警告。如含有人源性物質(zhì)，應提示試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品（如適用）或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

12.6對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

12.7其他有關(guān)的注意事項。

（六）質(zhì)量管理體系文件

應按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交質(zhì)量管理體系文件。

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[13]YY/T 1789.3-2022,體外診斷檢驗系統(tǒng) 性能評價方法 第3部分：檢出限與定量限[S].

[14]YY/T 1789.4-2022,體外診斷檢驗系統(tǒng) 性能評價方法 第4部分：線性區(qū)間與可報告區(qū)間[S].

[15]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號[Z].

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[22]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[23]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄:國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

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[25]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明:國家藥監(jiān)局通告2021年第122號[Z].