附件：新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第2號）.doc

新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑
注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循法規(guī)的前提下使用指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約為60~140nm。具有5個必需基因，分別針對核殼蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和刺突蛋白（S）4種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。核殼蛋白（N）包裹RNA基因組構(gòu)成核衣殼，外面圍繞著病毒包膜蛋白（E），病毒包膜包埋有膜蛋白（M）、刺突蛋白（S）。

新型冠狀病毒感染的實驗室檢查包括一般檢查，病原學(xué)及血清學(xué)檢查。病原學(xué)檢查又包括核酸檢測和抗原檢測等。

本指導(dǎo)原則適用于以抗原抗體反應(yīng)為原理，對鼻拭子、口咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道樣本中的新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原進行體外定性檢測的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導(dǎo)原則僅針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊申報資料中的部分內(nèi)容進行撰寫，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號）等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1. 產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑盒（膠體金法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

1.1 產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（2022年第8號）的要求編寫。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

1.2 產(chǎn)品檢驗報告

新型冠狀病毒抗原檢測試劑已有國家標(biāo)準(zhǔn)品，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對三批產(chǎn)品進行檢驗。

2. 分析性能研究

注冊申請人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗方案、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進行分析或驗證。對于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應(yīng)進行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的新型冠狀病毒樣本，應(yīng)采用合理方法對樣本進行標(biāo)定，包括拷貝數(shù)/mL、Ct值、TCID50/mL等。分析性能評估用樣本應(yīng)為真實樣本或病毒培養(yǎng)物，如需稀釋應(yīng)采用陰性基質(zhì)進行稀釋。

建議著重對以下分析性能進行研究：

2.1 樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應(yīng)同時對處理后的樣本進行樣本穩(wěn)定性的研究。建議對不同的滅活方式進行驗證（如適用）。

2.2 適用的樣本類型

列明產(chǎn)品適用的樣本類型。

2.3 精密度

對于精密度，應(yīng)考慮運行、時間、操作者、儀器、試劑批次和地點等影響精密度的條件，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價。

設(shè)定合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價相關(guān)文件進行。

用于精密度評價的臨床樣本應(yīng)至少包含3個水平：陰性樣本、臨界陽性樣本、（中或強）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅?/p>

①陰性樣本：待測物濃度為零，即未感染新型冠狀病毒者的樣本，其檢測為陰性的比率應(yīng)為100%（n≥20）。

②臨界陽性樣本：待測物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

③中/強陽性樣本：待測物濃度呈中度到強陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一。

2.4 包容性

使用具有時間和區(qū)域特征性的不同來源的至少10例樣本進行驗證，驗證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗數(shù)據(jù)。樣本應(yīng)覆蓋目前國內(nèi)變異株的常見類型，以考察對不同變異株的檢出能力。

2.5 檢出限

2.5.1檢出限的確定

建議對病毒進行梯度稀釋后研究確定檢出限，每個梯度的病毒稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測不少于20次，將具有95%陽性檢出率的病毒水平作為檢出限。

應(yīng)分別選擇不同來源具有代表性的3個樣本進行檢出限的確定。

2.5.2檢出限的驗證

選擇具有時間和區(qū)域特征性的至少3個樣本（與檢出限確定不同樣本）在檢出限濃度水平進行驗證，應(yīng)達到95%陽性檢出率。

應(yīng)提供詳細(xì)的病毒滴度的確定方法，同時應(yīng)詳細(xì)描述病毒樣本的確認(rèn)方法及驗證結(jié)果。

2.6 分析特異性

2.6.1交叉反應(yīng)驗證

地方性人類冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒。

H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人偏肺病毒。

肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結(jié)核分枝桿菌、白色念珠菌。

驗證不少于20份正常人樣本。

除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用重組蛋白外，各病原體均應(yīng)采用臨床樣本或培養(yǎng)物進行驗證。提供所有用于交叉反應(yīng)驗證的病原體樣本的來源、陰陽性、種屬/型別和濃度/滴度確認(rèn)等試驗資料。建議在病原體的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進行交叉反應(yīng)的驗證，如病毒濃度為105 pfu/mL或更高。

2.6.2內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾

建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進行評價，在病毒抗原臨界陽性水平進行干擾試驗驗證。

2.7 高劑量鉤狀效應(yīng)

應(yīng)評估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。

2.8 提供企業(yè)參考品驗證資料：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進行檢驗并提供詳細(xì)的試驗數(shù)據(jù)。

2.9 反應(yīng)體系

2.9.1反應(yīng)條件確定：注冊申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、判讀時間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

2.9.2反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進行研究。

2.9.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。

3. 穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、開瓶（開封）穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等，注冊申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4. 陽性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群及受試者樣本選擇、評價標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值使用的樣本來源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對所有樣本類型進行陽性判斷值的驗證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對陽性判斷值進行確認(rèn)研究，應(yīng)說明這種方法的合理性。

5. 其他資料

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線）、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。

5.1.1新型冠狀病毒特異的抗體

病原體特異的抗體是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗體原料時，應(yīng)注重結(jié)合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應(yīng)考慮抗原在其他冠狀病毒的表達情況，避免存在交叉反應(yīng)出現(xiàn)假陽性。原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。

首先應(yīng)詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應(yīng)提交抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗等）等詳細(xì)試驗資料。

自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應(yīng)提供該天然抗原的來源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸或者蛋白序列信息。針對抗體的制備、鑒定等過程，應(yīng)提交詳細(xì)的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗證資料。

外購抗體，應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，供應(yīng)商名稱；提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗報告。

5.1.2其他主要原材料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如二級抗體、膠體金等標(biāo)記物、硝酸纖維素膜、樣本稀釋液、提取液等，均應(yīng)進行選擇及驗證，并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線

產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽性兩個水平。提交相關(guān)原料的來源、選擇和性能確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。注冊申請人應(yīng)對質(zhì)控品的檢測結(jié)果做出明確的范圍要求（試驗有效性的判斷）。

5.1.4企業(yè)參考品

該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際需要設(shè)置企業(yè)參考品。

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品應(yīng)采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：

5.1.4.1陽性參考品

陽性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同來源及特征的樣本，可選擇至少各5份確認(rèn)為陽性的樣本，并設(shè)置不同滴度水平。

5.1.4.2陰性參考品

陰性參考品應(yīng)考慮檢測特異性的評價，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原陽性樣本。

5.1.4.3檢出限參考品

可設(shè)置系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平。

5.1.4.4重復(fù)性參考品

建議包括高、低兩個濃度的樣本，其中一個濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。

5.2 生產(chǎn)工藝的研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，注冊申請人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時間、條件等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床評價資料

該類試劑應(yīng)通過臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗中應(yīng)關(guān)注的重點問題。

1. 產(chǎn)品臨床性能評價

1.1試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測試劑進行對比試驗的方法，對產(chǎn)品臨床性能進行評價?？紤]到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場景，試驗體外診斷試劑檢測可由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實驗室人員操作，或者由非專業(yè)使用者進行檢測。

如試驗體外診斷試劑檢測由非專業(yè)使用者進行檢測，為了實現(xiàn)盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身的感染狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗應(yīng)按照方案要求順序納入具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀的病例，不應(yīng)納入已知感染狀態(tài)的受試者。樣本量應(yīng)根據(jù)篩選人群發(fā)病率進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)估算，最終入組受試者中陽性例數(shù)應(yīng)滿足最低要求。這種試驗方法主要適用于人群發(fā)病率較高時的情形。

如試驗體外診斷試劑由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實驗室人員檢測，則為了充分評價試驗體外診斷試劑對于所有目標(biāo)人群及使用場景的適用性，還應(yīng)同時選取一定量受試者進行新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專業(yè)使用者檢測與經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實驗室人員檢測的對比試驗。非專業(yè)使用者檢測時除了產(chǎn)品說明書等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應(yīng)接受任何形式的培訓(xùn)和指導(dǎo)。

對比試驗中，試驗體外診斷試劑與對比試劑應(yīng)盡量針對同一份樣本或同步采集的相同樣本類型（采樣順序應(yīng)隨機）樣本進行檢測。若尚無相同樣本類型核酸檢測試劑批準(zhǔn)上市，也可選擇適合的同源樣本，如鼻咽拭子或口咽拭子樣本進行對比試劑檢測。應(yīng)對對比試劑的選擇進行充分論述，特別是對比試劑靈敏度能否滿足評價要求、試驗體外診斷試劑與對比試劑的可比性等，應(yīng)進行充分討論。對比試劑檢測過程應(yīng)符合該產(chǎn)品說明書要求。

1.2受試者選擇

臨床試驗的入組人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群。根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)，新型冠狀病毒抗原檢測主要適用于感染早期患者，建議為出現(xiàn)癥狀后7天之內(nèi)的患者。臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)明確受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，并說明依據(jù)。入組受試者應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應(yīng)包括不同年齡、性別受試者；陽性病例應(yīng)包括不同病毒載量（根據(jù)同步核酸檢測結(jié)果確定）的病例，以及出現(xiàn)癥狀不同時間（1～7天）的病例；陰性病例應(yīng)包括有相似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。

臨床試驗中需要進行非專業(yè)使用者檢測操作的受試者應(yīng)為無醫(yī)學(xué)或?qū)嶒炇覚z驗相關(guān)專業(yè)背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經(jīng)驗、符合產(chǎn)品預(yù)期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專業(yè)背景人群。特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應(yīng)占有一定的比例。非專業(yè)使用者采樣應(yīng)先于專業(yè)人員采樣，以充分評價無專業(yè)背景對檢測的影響。

1.3樣本量

針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑與新型冠狀病毒核酸檢測試劑的對比試驗，根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)進行初步估算，建議對比試劑（核酸檢測試劑）檢測陽性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。為了對產(chǎn)品臨床性能進行充分評價，陽性樣本中，不同病毒載量樣本（依據(jù)對比試劑檢測結(jié)果確定）應(yīng)分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽性樣本例數(shù)不低于170例，Ct值＞30的陽性樣本例數(shù)不低于30例。

針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專業(yè)使用者檢測與經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實驗室人員檢測的對比試驗，建議納入至少70例抗原陽性受試者，70例抗原陰性受試者，應(yīng)盡可能納入尚未確認(rèn)新型冠狀病毒感染狀態(tài)的有相關(guān)癥狀的人群。當(dāng)人群發(fā)病率維持較低水平時，根據(jù)臨床試驗需要，陽性受試者可以視情形納入已知感染狀態(tài)的受試者。

如果試驗體外診斷試劑同時適用于多種上呼吸道樣本類型，則每種樣本類型應(yīng)分別具有一定數(shù)量的陽性和陰性樣本，建議均不少于70例。除上呼吸道樣本之外，如試驗體外診斷試劑還適用于其他樣本類型，建議針對樣本類型的適用性進行充分的論證與臨床研究，相關(guān)樣本類型的樣本量應(yīng)進行合理的統(tǒng)計學(xué)估算。

新型冠狀病毒抗原檢測中樣本采集和處理方式是影響產(chǎn)品性能的重要因素，應(yīng)在非臨床研究中進行充分評價，并在臨床試驗過程中嚴(yán)格遵循說明書要求。

如試驗體外診斷試劑同時適用于多種反應(yīng)體系（包括不同樣本保存液等），且經(jīng)非臨床研究證明，分析性能沒有差異，可選擇典型的反應(yīng)體系進行臨床試驗；如非臨床研究證明，分析性能存在差異，則應(yīng)針對不同的反應(yīng)體系分別進行臨床試驗，并分別計算樣本量。

1.4臨床試驗機構(gòu)

臨床試驗應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)開展。

1.5臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析

描述性統(tǒng)計分析，應(yīng)對入組人群進行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。

臨床試驗結(jié)果一般以2×2四格表的形式進行總結(jié)，并據(jù)此計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。同時應(yīng)針對不同病毒載量（根據(jù)核酸檢測結(jié)果確定）和不同樣本類型等進行分層分析。

臨床試驗中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者同步臨床診斷結(jié)果或其他檢測試劑檢測結(jié)果等信息進行充分的分析。

2. 可用性評價

可用性評價的目的在于確認(rèn)說明書易讀性以及非專業(yè)使用者按照說明書完成全部檢測流程的能力。入組人群應(yīng)參考“1.2中受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數(shù)建議不少于30例，無需納入新型冠狀病毒感染陽性病例。

可用性評價中由非專業(yè)使用者按照說明書要求完成采樣、檢測、結(jié)果解讀等全部過程，整個過程由一位專業(yè)人員觀察并記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)至少包括主要的質(zhì)控點，例如樣本采集方式是否正確、樣本量是否充足、是否可能發(fā)生樣本污染、檢測過程是否正確、結(jié)果判讀是否正確等，特別是過程中遇到的任何困難，應(yīng)詳細(xì)記錄，并給出總體可用性評價。

上述過程完成后，受試者應(yīng)填寫統(tǒng)一的問卷，以評價說明書的易讀性，問卷內(nèi)容應(yīng)包括樣本采集、檢測過程、結(jié)果判讀及注意事項等各個方面，以及對產(chǎn)品說明書易讀性的總體評價。

3. 結(jié)果判讀能力評價

所有參與可用性評價的受試者應(yīng)針對各種類型檢測結(jié)果進行判讀（應(yīng)為檢測后的檢測實物，可以使用模擬樣本獲得檢測結(jié)果），評價受試者的判讀正確率，供判讀的結(jié)果應(yīng)包括陽性、弱陽性、陰性、無效結(jié)果。

4. 境外臨床試驗數(shù)據(jù)的認(rèn)可

境外臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結(jié)果影響的論證資料。

注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。有關(guān)可用性評價和結(jié)果判讀能力評價應(yīng)在境內(nèi)完成。

5. 臨床評價資料的形式要求

申請人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號）等法規(guī)文件要求提交臨床評價綜述、各機構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結(jié)以及臨床試驗報告。資料內(nèi)容及格式應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，其中臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗小結(jié)的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測病例的編號、年齡、性別、樣本類型、患者發(fā)病時間、樣本采集時間、臨床診斷背景信息、新型冠狀病毒感染的診斷結(jié)果、試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果以及對比試劑檢測結(jié)果等。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書格式應(yīng)滿足《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報資料的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

產(chǎn)品說明書編寫建議參考附件中的模板。

1.【預(yù)期用途】

本產(chǎn)品用于體外定性檢測具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀人群、其他需要進行新型冠狀病毒感染診斷人群XX樣本（根據(jù)具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據(jù)實際情況描述）。

本產(chǎn)品主要適用于感染早期人群，不能單獨用于新型冠狀病毒感染的診斷，抗原檢測陽性僅作為新型冠狀病毒感染的病原學(xué)證據(jù)，應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、其他實驗室檢查等進行綜合分析，做出診斷。陰性結(jié)果不能排除新型冠狀病毒感染。本產(chǎn)品不得單獨作為作出治療和疾病管理決定的依據(jù)。

該產(chǎn)品在使用上應(yīng)當(dāng)遵守新型冠狀病毒感染診療方案等文件的相關(guān)要求。

開展新型冠狀病毒抗原檢測，應(yīng)符合新冠病毒樣本采集和檢測技術(shù)相關(guān)指南的要求，做好生物安全工作。

2.【檢驗原理】

描述試劑盒的技術(shù)原理，可結(jié)合圖示進行說明。

3.【主要組成成分】

3.1詳細(xì)說明試劑盒內(nèi)各組分的名稱、數(shù)量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應(yīng)說明其（生物學(xué)）來源、活性及其他特性；對于膠體金、熒光免疫層析法等試劑應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成。說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以及注冊證號等信息。

4.【儲存條件及有效期】

說明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲存條件及效期，明確溫濕度要求。

5.【適用儀器】（如適用）

注明所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。酶標(biāo)儀應(yīng)明確波長要求。

6.【樣本要求】

說明對樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運送條件、保存條件及效期、凍融要求、預(yù)處理方法等，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過前期驗證。

7.【檢驗方法】

7.1試驗環(huán)境：檢測試劑及樣本的復(fù)溫要求等。

7.2試劑配制方法，試劑開封后使用方法等。

7.3樣本稀釋的方法。

7.4試驗條件：操作步驟、溫度、時間、儀器條件等。

7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序及注意事項等。特別注意應(yīng)強調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時間。

7.7特別說明檢驗操作過程中的注意事項。

8.【陽性判斷值】（如適用）

明確陽性判斷值，簡要描述陽性判斷值確定的試驗方法。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

描述檢測結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計算方法，如有灰區(qū)判定，應(yīng)詳細(xì)說明灰區(qū)樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結(jié)果判讀方法（例如膠體金、熒光免疫層析法等試劑）。

10.【檢驗方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關(guān)說明。例如：

10.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

10.2有關(guān)假陽性結(jié)果的可能性分析

如果樣本在運輸、處理過程中發(fā)生交叉污染，則可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果；

試驗過程中使用的耗材、設(shè)備等受污染，則可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。

10.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析

不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運、儲存及處理、樣本中病原體含量過低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果；該病原體的突變可能會導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

簡述以下性能指標(biāo)：

11.1國家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品符合情況。

11.2檢出限：簡要介紹評價方法、所用病毒株或樣本情況以及評價結(jié)果。

11.3對包容性的研究情況進行總結(jié)。

11.4對精密度的研究情況進行總結(jié)。

11.5分析特異性

11.5.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗證的病原體種類，及有/無交叉反應(yīng)的濃度水平。

11.5.2干擾物質(zhì)：說明驗證的干擾物質(zhì)種類及有/無干擾反應(yīng)的濃度水平。

11.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對高劑量鉤狀效應(yīng)的驗證情況進行總結(jié)。

11.7臨床試驗：簡要介紹試驗方法、受試者及樣本、試驗結(jié)果和結(jié)論等。

12.【注意事項】

有關(guān)試驗操作、樣本保存及處理等注意事項。

三、參考文獻

1.《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）[Z].

2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號）[Z].

3. 中華人民共和國衛(wèi)生健康委員會. 新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）[Z]. 2023-01-06.

4.中華人民共和國衛(wèi)生健康委員會.新型冠狀病毒感染“乙類乙管”檢測方案 [Z].2022-12-27.

附件

新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測
試劑盒（XXXX法）說明書

【產(chǎn)品名稱】

新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑盒（XXXX法）

【包裝規(guī)格】

根據(jù)實際情況描述

【預(yù)期用途】

本產(chǎn)品用于體外定性檢測具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀人群、其他需要進行新型冠狀病毒感染診斷人群XX樣本（根據(jù)具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據(jù)實際情況描述）。

本產(chǎn)品主要適用于感染早期人群，不能單獨用于新型冠狀病毒感染的診斷，抗原檢測陽性僅作為新型冠狀病毒感染的病原學(xué)證據(jù)，應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、其他實驗室檢查等進行綜合分析，做出診斷。陰性結(jié)果不能排除新型冠狀病毒感染。本產(chǎn)品不得單獨作為作出治療和疾病管理決定的依據(jù)。

該產(chǎn)品在使用上應(yīng)當(dāng)遵守新型冠狀病毒感染診療方案等文件的相關(guān)要求。

開展新型冠狀病毒抗原檢測，應(yīng)符合新冠病毒樣本采集和檢測技術(shù)相關(guān)指南的要求，做好生物安全工作。

【檢驗原理】

根據(jù)實際情況描述

【主要組成成分】

根據(jù)實際情況描述

【儲存條件及有效期】

根據(jù)實際情況描述

【適用儀器】（如適用）

根據(jù)實際情況描述

【樣本要求】

列出適用的樣本類型，并詳細(xì)描述采樣方法、配套的采樣器、樣本處理、樣本保存方法等。

寫明有關(guān)采樣的詳細(xì)步驟，例如：

鼻咽拭子：

采樣人員一手輕扶被采集人員的頭部，一手執(zhí)拭子貼鼻孔進入，沿下鼻道的底部向后緩緩深入，由于鼻道呈弧形，不可用力過猛，以免發(fā)生外傷出血。待拭子頂端到達鼻咽腔后壁時，輕輕旋轉(zhuǎn)一周（如遇反射性咳嗽，應(yīng)停留片刻），然后緩緩取出拭子，將拭子頭浸入與檢測試紙條配套的含保存液的采樣容器中。

口咽拭子：

被采集人員頭部微仰，嘴張大，并發(fā)“啊”音，露出兩側(cè)咽扁桃體，將拭子越過舌根，在被采集者兩側(cè)咽扁桃體稍微用力來回擦拭至少3次，然后再在咽后壁上下擦拭至少3次，將拭子頭浸入檢測試紙條配套的含保存液的采樣容器中。

鼻拭子：

樣本采集時，先用衛(wèi)生紙擤去鼻涕，小心拆開鼻拭子外包裝，避免手部接觸拭子頭。隨后頭部微仰，一手執(zhí)拭子尾部貼一側(cè)鼻孔進入，沿下鼻道的底部向后緩緩深入1-1.5厘米（對于年齡2-14歲受試者，深入1厘米）后貼鼻腔旋轉(zhuǎn)至少4圈（停留時間不少于15秒），隨后使用同一拭子對另一鼻腔重復(fù)相同操作。將拭子頭浸入檢測試紙條配套的含保存液的采樣容器中。

配清晰的采樣圖示。

注意：

采樣規(guī)范性會對檢測結(jié)果有影響，建議規(guī)范采樣。

一次性采樣拭子只能搭配同一人份的樣本保存液使用，并且僅可用于采集同一人的樣本，禁止混用。

采樣過程中應(yīng)避免采樣拭子被污染，采樣后應(yīng)立即檢測。

【檢驗方法】

檢測前請仔細(xì)閱讀使用說明書。

詳細(xì)描述檢測過程，包括檢測前準(zhǔn)備、上樣、檢測、結(jié)果讀取、儀器操作方法（如有）、廢棄物處理等。從試劑準(zhǔn)備開始至檢測結(jié)束廢棄物處理。

配清晰檢測圖示。

寫明有關(guān)檢驗方法的注意事項，例如：

1.根據(jù)試劑說明書，將采集樣本后的拭子立即置于采樣管中，拭子頭應(yīng)在保存液中旋轉(zhuǎn)混勻至少30秒，同時用手隔著采樣管外壁擠壓拭子頭至少5次，確保樣本充分洗脫于采樣管中。

2.用手隔著采樣管外壁將拭子頭液體擠干后，將拭子棄去，采樣管蓋蓋后，將液體垂直滴入檢測卡樣本孔中。

3.如果向測試卡中添加的溶液太少，可能會出現(xiàn)假陰性或無效的結(jié)果。

4.請勿在光線昏暗處判讀。

5.請在規(guī)定的時間內(nèi)判讀結(jié)果，少于或者超過該時間判讀可能導(dǎo)致錯誤結(jié)果。

6.所有使用后的采樣拭子、采樣管、檢測卡等裝入密封袋，妥善處理。

【陽性判斷值】（如適用）

根據(jù)實際情況描述

【檢驗結(jié)果的解釋】

根據(jù)實際情況描述，例如：

陽性：兩條紅色或紫色條帶出現(xiàn)。一條位于檢測區(qū)（T）內(nèi)，另一條位于質(zhì)控區(qū)（C）內(nèi)。檢測區(qū)（T）條帶顏色可深可淺，均為陽性結(jié)果。

陰性：僅質(zhì)控區(qū)（C）出現(xiàn)一條紅色或紫色條帶，檢測區(qū)（T）內(nèi)無條帶出現(xiàn)。

無效：質(zhì)控區(qū)（C）未出現(xiàn)紅色或紫色條帶，無論檢測區(qū)（T）是否出現(xiàn)條帶。表明結(jié)果無效，需重新取試紙條重測。

配清晰的結(jié)果圖示。

陽性結(jié)果表示：樣本中檢出新型冠狀病毒抗原。

陰性結(jié)果表示：樣本中沒有檢出新型冠狀病毒抗原，但陰性結(jié)果不能完全排除感染的可能。

【檢驗方法的局限性】

根據(jù)實際情況描述，例如：

1.本試劑為定性體外診斷試劑，供輔助診斷用。檢測結(jié)果僅用于臨床輔助診斷，不是臨床診斷的唯一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及其它檢測指標(biāo)綜合判定。

2.本試劑僅用于定性檢測人XX樣本中存在的新型冠狀病毒抗原。

3.陽性結(jié)果僅表明可能存在新型冠狀病毒抗原，不能作為新型冠狀病毒感染的唯一判斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.陰性結(jié)果并不能完全排除新型冠狀病毒感染的可能性，可能是新型冠狀病毒抗原水平過低還不能被本試劑盒檢測出來，或者其他原因?qū)е录訇幮越Y(jié)果。

5.可能由于技術(shù)上或步驟上的操作不當(dāng)、樣本被污染、干擾檢測的藥物的存在導(dǎo)致不一致或錯誤的結(jié)果。

6.樣本的采集及處理方法對病毒檢測有比較大的影響，操作不當(dāng)可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)果。

【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

根據(jù)實際情況總結(jié)

【注意事項】

根據(jù)實際情況描述，例如：

1.本試劑僅用于體外檢測，試驗前請仔細(xì)閱讀本說明書。

2.本試劑為一次性使用體外診斷試劑，請勿重復(fù)使用。

3.本試劑必需在有效期內(nèi)使用。

4.應(yīng)按說明書嚴(yán)格進行操作，請勿混合使用不同批次的檢測卡和樣本保存液等。

5.操作失誤或樣本量過少都有可能導(dǎo)致檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差。

6.如果檢測卡的塑料包裝袋損壞，請不要使用該產(chǎn)品。

7.請勿吸入樣本保存液。

8.鋁箔袋內(nèi)有干燥劑，不得內(nèi)服。

9.嚴(yán)格按照說明書要求儲存。

10.樣本保存液中的試劑含有少量防腐劑，可能對皮膚和眼睛造成刺激。如果該溶液接觸到皮膚或眼睛，用大量的水清洗/沖洗。如發(fā)生皮膚刺激或皮疹，應(yīng)求醫(yī)/就診。

操作時應(yīng)注意做好安全措施，使用前后清洗或消毒雙手等。

【標(biāo)識的解釋】

【參考文獻】

【基本信息】

【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

【說明書核準(zhǔn)及修改日期】