附件：經(jīng)鼻膽汁外引流管注冊審查指導原則（2022年第41號）.doc

經(jīng)鼻膽汁外引流管注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范經(jīng)鼻膽汁外引流管產(chǎn)品的注冊申報工作，幫助申請人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機理、結構、主要風險、性能、預期用途等內(nèi)容，用來指導申請人準備和撰寫申報資料，同時也可以用于幫助審評人員把握技術審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術基礎上形成的。因此，相關人員參考時應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調整。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則適用于按照II類管理的經(jīng)鼻膽汁外引流管，產(chǎn)品與內(nèi)窺鏡配合使用，通過口鼻進入膽管，用于膽汁引流，屬于一次性使用無菌產(chǎn)品。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

經(jīng)鼻膽汁外引流管的命名可采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品結構和預期目的為依據(jù)命名，應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關法規(guī)的要求。

產(chǎn)品名稱在通用名稱基礎上可帶有表示材質、用途或結構等描述性詞語，舉例如下：鼻膽引流導管、一次性鼻膽引流管、膽汁外引流導管、經(jīng)鼻膽汁外引流管、膽汁引流管。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，經(jīng)鼻膽汁外引流管，分類編碼為14注輸、護理和防護器械-05非血管內(nèi)導（插）管-06引流導管。

3.注冊單元劃分的原則和實例

按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》，注冊單元劃分著重考慮產(chǎn)品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素。

對于配合使用、以完成同一手術/護理目的的工具組合可以作為同一注冊單元進行申報。引流管（含接頭）、連接管、鼻轉換管可作為經(jīng)鼻膽汁外引流管的組成進行申報。

產(chǎn)品結構組成不同而導致產(chǎn)品性能指標不同時，原則上劃分為不同注冊單元，如新型的結構設計和本指導原則中提及的傳統(tǒng)結構設計不宜放在同一注冊單元。

因表面處理方式或表面結構不同而影響產(chǎn)品安全有效性的情況，如。

4.應按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交申請表、術語、縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）、符合性聲明等。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結構和組成

經(jīng)鼻膽汁外引流管由管體和接頭組成，有的根據(jù)需要配有鼻轉換管、連接管或三通閥、矯直管等，鼻轉換管用于將引流管進行口鼻轉換，連接管或三通閥起連接引流管和引流袋作用，矯直管用于矯直產(chǎn)品，方便產(chǎn)品進入內(nèi)窺鏡。

管體所用材料常見的為聚乙烯。典型引流管產(chǎn)品的結構示意圖如圖1所示，各部件圖示如圖2所示。各個組件的結構示意圖不代表固定的結構設計，僅用于增加感性認識。

2.型號規(guī)格

可存在多種型號規(guī)格，應采用圖示或對比表明確各型號規(guī)格的區(qū)別，以及各種型號規(guī)格的結構組成（或配置）、產(chǎn)品特征技術參數(shù)等內(nèi)容。

3.包裝說明

產(chǎn)品為無菌醫(yī)療器械，應當說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息。應說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息，并說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

4.產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍應與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。

適用范圍：

產(chǎn)品與內(nèi)窺鏡配合使用，經(jīng)過鼻腔進行膽汁的引流。

禁忌證同經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(ENBD)的禁忌證。

5.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

查《醫(yī)療器械警戒快訊》和《醫(yī)療器械不良事件信息通報》，可查詢到經(jīng)鼻膽汁外引流管臨床使用出現(xiàn)不良反應的信息。

統(tǒng)計不良事件主要表現(xiàn)：

器械故障表現(xiàn)為引流管彎折導致引流不暢、管壁破損造成膽汁滲出、斷裂、引流盒無負壓；主要傷害表現(xiàn)為高熱、引流管周圍皮膚有炎癥伴少量分泌物。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

經(jīng)鼻膽汁外引流管主要的風險包括生物學危害、信息危害、人為因素產(chǎn)生的危害、操作危害、功能危害、機械能危害、失效產(chǎn)生的危害等，具體危害如下：

申請人可參考本指導原則所列主要風險，結合產(chǎn)品自身產(chǎn)品特點確定其他風險，在產(chǎn)品的整個生命周期，按照YY/T 0316 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》開展風險管理，識別已知和可預見的危險，評估風險等級。對于不能接受的風險，申請人可選擇最合適的方式控制風險，應按以下優(yōu)先順序進行：

（1）通過設計和生產(chǎn)消除或適當降低風險；

（2）對無法消除的風險采取充分的防護措施，包括必要的警報；

（3）提供安全信息（警告/預防措施/禁忌證），適當時向使用者提供培訓。

申請人應對風險控制措施的有效性進行驗證，對剩余風險的可接受性進行評價，確保每個危險（源）相關的剩余風險和總體剩余風險是可接受的。申請人應按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求》提供相關的風險管理資料。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

應按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術要求

根據(jù)產(chǎn)品的主要功能和預期用途，產(chǎn)品的技術指標主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學性能和無菌性能。不同企業(yè)的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設計要求可有所區(qū)別，并可根據(jù)自身產(chǎn)品的技術特點制訂性能指標要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業(yè)標準的要求。

產(chǎn)品技術要求中規(guī)定的“性能指標”部分是否齊全，可以通過是否具有以下主要內(nèi)容來進行審評：

3.1形狀尺寸要求

3.1.1外觀：引流管（尤其是頭端）的相關要求。

3.1.2尺寸及形狀

建議應給出引流管及組件的示意圖。

3.1.2.1引流管的外徑、內(nèi)徑、總長度、遠端長度（L2）、固定圈形狀要求。

3.1.2.2經(jīng)鼻管的外徑和長度。

3.2物理性能

3.2.1射線可探測性（如適用）

如果生產(chǎn)商標示射線可探測，應能提供相應的試驗證據(jù)。

3.2.2抗彎曲性 

引流管的管體在彎曲狀態(tài)下是否可靠支撐引流的完成（待相關行業(yè)標準發(fā)布后參照執(zhí)行）。

3.2.3抗變形（適用于連接負壓泵的產(chǎn)品）

預期在負壓使用下的任何組件，在生產(chǎn)商標稱的最大負壓下應無明顯影響其功能的變形。

3.2.4無泄漏

引流管或任何組件在生產(chǎn)商標稱的最大負壓下應無泄漏。

3.2.5斷裂力

3.2.5.1連接器

連接器的定義參照GB/T 15812.1《非血管內(nèi)導管第1部分：一般性能試驗方法》附錄F的規(guī)定：即按照制造商的說明，需要裝配的連接器。

連接器的最小斷裂力不小于制造商的聲稱值，建議不低于YY 0489《一次性使用無菌引流導管及輔助器械》的相關規(guī)定，否則應提交充分的驗證資料證明產(chǎn)品的安全有效性。

3.2.5.2引流導管和其他組件部分

引流導管和其他組件部分的定義參照GB/T 15812.1《非血管內(nèi)導管第1部分：一般性能試驗方法》附錄B的規(guī)定：即產(chǎn)品中各管狀部分、各座或連接器與管路的各連接處、以及不同管路的各連接處。

引流導管和其他組件部分的最小斷裂力不小于制造商的聲稱值，建議不低于YY 0489《一次性使用無菌引流導管及輔助器械》的相關規(guī)定，否則應提交充分的驗證資料證明產(chǎn)品的安全有效性。

3.2.6流量

按照GB/T 15812.1《非血管內(nèi)導管第1部分：一般性能試驗方法》附錄E進行試驗，流量應不小于制造商的聲稱值。

3.2.7魯爾接頭（若適用）

應符合GB/T 1962.1《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第1部分:通用要求》、GB/T 1962.2《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第2部分:鎖定接頭》的要求。

3.2.8配合性能（若適用）

引流管與鼻轉換管的配合性能應予以要求。

3.2.9導絲通暢性

從外引流管遠端插入導絲（導絲直徑由企業(yè)制訂），導絲在引流管內(nèi)應穿行順滑，無明顯阻滯現(xiàn)象。

3.3化學指標

3.3.1環(huán)氧乙烷殘留量

3.3.2根據(jù)不同材料特性，參照GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》，由企業(yè)決定對化學性能提出要求項目，至少應包括還原物質、酸堿度、重金屬總含量、蒸發(fā)殘渣。

3.4無菌性能：以滅菌包裝提供的產(chǎn)品應無菌。

4.檢驗報告

（1）同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，其功能最齊全、或結構最復雜、或風險最高。

（2）典型產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術結構、性能指標等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：引流管有α形引流管（右α形）、逆α形引流管（左α形）、豬尾α形等多種技術結構（如圖3所示）。在上述三種類型產(chǎn)品預期用途一致的情況下，如豬尾α形引流管結構最復雜，生物、化學、物理等性能指標涵蓋其他兩種產(chǎn)品的指標，能夠代表其他產(chǎn)品的安全性、有效性，則可以確定豬尾α形引流管為這三種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。

5.產(chǎn)品的研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供適用的研究資料。

5.1產(chǎn)品性能研究                                        

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。

雖然目前還沒有完全適用的國家標準和行業(yè)標準，但是可以參照類似產(chǎn)品和相關產(chǎn)品的國家標準和行業(yè)標準，并結合實際使用情況制訂相應的產(chǎn)品技術指標。例如各性能指標的制訂可參考YY 0489《一次性使用無菌引流導管及輔助器械》，外徑小于2mm的導管雖然不在該標準的范圍內(nèi)，亦可參考。

建議提交模擬膽汁下，引流管抗斷裂力（尤其是遠端打孔處）、疲勞性能研究資料。

5.2生物相容性評價研究

應評價預期插入患者體內(nèi)引流液體的引流導管和引流系統(tǒng)的其他任何組件的生物相容性，應無生物學危害。

產(chǎn)品生物相容性評價應依據(jù)GB/T 16886系列標準進行評價并提交資料，必要時進行生物相容性試驗。

通常產(chǎn)品組件與患者人體黏膜長期接觸，直接接觸的部位采用醫(yī)用高分子材料制成。

實施或豁免生物學試驗的理由和論證可參照《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》中相關要求。 

5.3滅菌工藝研究

應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。如：

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.4穩(wěn)定性研究

5.4.1貨架有效期

申請人應提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，產(chǎn)品有效期研究可采用加速老化或實時老化的研究，加速老化研究可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》。

5.4.2運輸穩(wěn)定性

申請人應提交包裝研究資料，依據(jù)有關國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169、ISTA 2A:2011等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性。

應當提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

5.5其他資料

該產(chǎn)品列入《免于進行臨床評價的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》，申請人應當按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則》的要求，提交相關資料，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。

對于一次性使用的醫(yī)療器械，還應當提供證明其無法重復使用的支持性資料。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。

對于與《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》描述不相符的經(jīng)鼻膽汁外引流管產(chǎn)品，例如新型材料、新型結構設計、新型作用機理產(chǎn)品，應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》第二部分及其它的要求提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》和YY/T 0466.1中的相關要求。說明書中應包括使用期限、說明書修訂或編制日期、基本性能等細節(jié)。

根據(jù)產(chǎn)品特點，說明書中應重點明確以下內(nèi)容：包裝有效期、一次性使用、滅菌方式、禁忌證、潛在的不良反應事件、各個組件的主要結構示意圖及各個組件的用途、產(chǎn)品允許留置人體的時間、對應用留置產(chǎn)品的患者如何進行監(jiān)護、對負壓源的要求（如適用）等。

（六）質量管理體系文件

質量管理體系文件應符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的要求，并按《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》提交資料。

根據(jù)產(chǎn)品設計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點，如：產(chǎn)品的主要工藝--引流管注塑、清洗、定型、打孔、組裝、包裝、滅菌等工序。

應提交研制、生產(chǎn)場地的相關信息，如有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況，可以提交場地平面圖。

三、參考文獻

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[5]國家藥品監(jiān)督管理局.中醫(yī)器械通用名稱命名指導原則:國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)用康復器械通用名稱命名指導原則等6項指導原則的通告2021年第48號[Z].

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[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則:總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告2017年第187號[Z].

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[9]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床評價醫(yī)療器械目錄：國家藥監(jiān)局關于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告2021年第71號[Z].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則:國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

[11]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[12]GB/T 1962.1,注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第1部分：通用要求[S].

[13]GB/T 1962.2,注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第2部分：鎖定接頭[S].

[14]GB/T 14233.1,醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法[S].

[15]GB/T 14233.2,醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法[S].

[16]GB/T 15812.1,非血管內(nèi)導管 第1部分：一般性能試驗方法[S].

[17]YY 0489,一次性使用無菌引流導管及輔助器械[S].

[18]YY/T 0586,醫(yī)用高分子制品X射線不透性試驗方法[S].

[19]GB 18279.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求[S].

[20]GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].

[21]GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].

[22]GB/T 16886.7,醫(yī)療器械生物學評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量[S].

[23]GB/T 16886.10,醫(yī)療器械生物學評價第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗[S].

[24]GB/T 19633.1,最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[S].

[25]GB/T 19633.2,最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求[S].

[26]YY/T 0316,醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[27]YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].

[28]YY/T 0681.1,無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[29]YY/T 0681.15,無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第15部分：運輸容器和系統(tǒng)的性能試驗[S].

[30]YY/T 1268,環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效[S].

[31]ISTA 2A:2011,不大于68kg的單一包裝產(chǎn)品的部分模擬運輸完整性的性能測試[S].

[32]中華人民共和國藥典, 2020年版.

附件：審查關注點

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審查關注點

一、產(chǎn)品性能研究資料：產(chǎn)品結構示意圖需給出關鍵部位的結構示意圖，如引流管的形狀、引流側孔的數(shù)量及排布方式。               

二、滅菌工藝研究資料：

（一）重點關注滅菌產(chǎn)品族的評價和確認，主要的滅菌過程參數(shù)，如預真空壓力、溫度、濕度、壓力、環(huán)氧乙烷純度及濃度、滅菌時間、解析時間和溫度。

（二）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

三、關注產(chǎn)品技術要求中影響引流管臨床使用的關鍵性能指標：斷裂性能、抗變形、抗彎曲、密封性等。產(chǎn)品的斷裂力有兩個檔次的要求，請關注，具體內(nèi)容已在正文中說明。

四、產(chǎn)品檢驗報告：

應關注檢測的典型型號是否覆蓋所有性能要求，檢驗報告所附照片中的產(chǎn)品結構組成、標識標簽等信息，是否與其他申報資料描述相同。

五、使用說明書：

關注適用范圍和禁忌證是否與臨床評價資料結論一致，不能宣稱臨床評價結論以外的其他的預期用途，也不能對臨床評價結論進行擴大或改變。