附件：醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第91號）.doc

醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交
要求注冊審查指導(dǎo)原則

一、前言

醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)是評價醫(yī)療器械安全有效性的重要支持性資料之一。規(guī)范地收集、整理、分析和遞交醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)有助于提高臨床試驗實施和管理質(zhì)量，同時有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速、高效地掌握臨床試驗的開展情況，提高審評效率。

為指導(dǎo)注冊申請人規(guī)范遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)資料，以便更好地開展臨床評價資料審評相關(guān)工作，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以產(chǎn)品注冊為目的開展的醫(yī)療器械臨床試驗，包括在境外開展的醫(yī)療器械臨床試驗，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗。與體外診斷試劑配合使用開展臨床試驗的體外診斷設(shè)備和軟件，如將該臨床試驗用于該體外診斷設(shè)備和軟件的注冊申報，可參考本指導(dǎo)原則提交臨床試驗數(shù)據(jù)，亦可按照《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》提交臨床試驗數(shù)據(jù)。本指導(dǎo)原則僅涉及臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關(guān)內(nèi)容，不涉及臨床試驗過程中數(shù)據(jù)管理相關(guān)要求。

三、基本原則

（一）真實原則

所遞交的臨床試驗數(shù)據(jù)與臨床試驗原始記錄保持一致。

（二）可追溯原則

按照注冊申請人提交的數(shù)據(jù)、說明性文件和程序代碼，可從原始數(shù)據(jù)庫重現(xiàn)形成分析數(shù)據(jù)庫、臨床試驗報告中的統(tǒng)計分析結(jié)果，且形成的分析數(shù)據(jù)庫和統(tǒng)計分析結(jié)果與注冊申請人提交的內(nèi)容一致。

（三）可讀原則

所提交數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)清晰，注釋詳盡，便于審閱。按照本指導(dǎo)原則相關(guān)規(guī)范要求遞交臨床試驗數(shù)據(jù)有助于提高可讀性。

四、臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)資料及其說明

醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)資料通常包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼，以下對各申報資料具體格式和內(nèi)容提出要求。鼓勵注冊申請人參照臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical Data Interchange Standards Consortium， CDISC）標(biāo)準(zhǔn)遞交數(shù)據(jù)。

外文資料提供中文翻譯件時，對于原始和分析數(shù)據(jù)集，應(yīng)至少翻譯數(shù)據(jù)集、變量標(biāo)簽、觀測值中的描述性文本（如不良事件描述等）。

（一）原始數(shù)據(jù)庫

遞交的原始數(shù)據(jù)庫通常包含從病例報告表和外部文件中直接收集的原始數(shù)據(jù)，缺失的數(shù)據(jù)在此處不應(yīng)進(jìn)行填補。

原始數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的原始數(shù)據(jù)集組成，單個原始數(shù)據(jù)集是相同主題下多個變量的集合，這些變量的觀測值共同形成該原始數(shù)據(jù)集，例如，人口學(xué)資料數(shù)據(jù)集可包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）等。不同臨床試驗涉及的原始數(shù)據(jù)庫不完全相同。單個原始數(shù)據(jù)集應(yīng)收集相同主題下的變量，不同主題變量建議分別形成原始數(shù)據(jù)集，例如，膝關(guān)節(jié)Lysholm評分和IKDC2000評分相關(guān)變量建議分別形成兩個原始數(shù)據(jù)集。

各數(shù)據(jù)集需包括受試者唯一標(biāo)識變量，以實現(xiàn)同一受試者不同數(shù)據(jù)集觀測值的關(guān)聯(lián)。如涉及不同訪視時間點觀測的數(shù)據(jù)，應(yīng)使用訪視時間變量進(jìn)行標(biāo)識。例如，術(shù)后3個月和6個月心臟超聲相關(guān)觀測值，訪視時間標(biāo)識變量可命名為Visit_3、Visit_6等進(jìn)行區(qū)分。若涉及兩個及兩個以上臨床試驗，數(shù)據(jù)集中需包括臨床研究標(biāo)識變量。若臨床試驗采用了隨機(jī)分組，原始數(shù)據(jù)庫中應(yīng)包含隨機(jī)號等變量。

數(shù)據(jù)集和變量命名應(yīng)遵循“可讀性”的原則，建議在對其命名時參考數(shù)據(jù)集或變量的英文或拼音，使得通過名稱可較容易聯(lián)想到該命名的實際含義。例如，可參考“Medical History”將病史數(shù)據(jù)集命名為“MH”，參考“Concomitant Medication”將合并用藥數(shù)據(jù)集命名為“CM”，將變量“性別”命名為“sex”，變量“受試者姓名縮寫”命名為“sub_abbr”等。

（二）分析數(shù)據(jù)庫

分析數(shù)據(jù)庫是為便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，用于產(chǎn)生臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果（包括基線、療效和安全性指標(biāo)統(tǒng)計分析等）。分析數(shù)據(jù)庫主要包括原始數(shù)據(jù)庫中的變量數(shù)據(jù)和按照臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃（如有）中事先確定的方法（如缺失值填補、量表子項評分加和等）從原始數(shù)據(jù)庫變量數(shù)據(jù)衍生的數(shù)據(jù)。

分析數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的數(shù)據(jù)集組成，這些數(shù)據(jù)集一般與臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果相對應(yīng)。例如，臨床試驗報告中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分統(tǒng)計結(jié)果可對應(yīng)專門的分析數(shù)據(jù)集，該分析數(shù)據(jù)集是為了生成NIHSS評分統(tǒng)計結(jié)果而專門創(chuàng)建的，包含生成該統(tǒng)計結(jié)果的全部變量數(shù)據(jù)，其他不相關(guān)變量數(shù)據(jù)不納入到該數(shù)據(jù)集中。為了便于統(tǒng)計分析復(fù)驗，分析數(shù)據(jù)集中的變量應(yīng)具有可溯性，變量結(jié)構(gòu)應(yīng)清晰，不需繁瑣的數(shù)據(jù)前處理即可開展統(tǒng)計分析。

分析數(shù)據(jù)集可基于其產(chǎn)生的相應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行命名，例如，生成不良事件比較結(jié)果的數(shù)據(jù)集可命名為“ADAE”（不良事件分析數(shù)據(jù)集）。建議在分析數(shù)據(jù)集名稱中加入“AD”（analysis data）前綴，以標(biāo)識該數(shù)據(jù)集為分析數(shù)據(jù)集。

分析數(shù)據(jù)集變量命名同原始數(shù)據(jù)庫要求。注意明確不同分析集（如全分析集FAS、符合方案集PPS和安全分析集SS等）標(biāo)識變量，以及形成數(shù)據(jù)庫過程中產(chǎn)生的系統(tǒng)變量（如有），如序號、時間等。

（三）程序代碼

需遞交的代碼主要包括：用于原始數(shù)據(jù)庫生成分析數(shù)據(jù)庫的代碼、分析數(shù)據(jù)庫生成統(tǒng)計分析結(jié)果的代碼等，用于調(diào)整格式或生成表格的相關(guān)代碼可不遞交。遞交的代碼應(yīng)符合通常的編程格式和編程規(guī)范，結(jié)構(gòu)清晰明了，易于閱讀。程序代碼中應(yīng)包括充分的注釋，以描述不同程序代碼的目的及其他需解釋的內(nèi)容，幫助審閱者更好地理解代碼邏輯。如果遞交的程序代碼引用了宏程序，需提供相應(yīng)的宏程序代碼，并說明運行該程序的軟件版本、系統(tǒng)環(huán)境。

（四）說明性文件

1.數(shù)據(jù)說明文件

數(shù)據(jù)說明文件用于描述原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)，有助于審閱者快速了解數(shù)據(jù)庫中各數(shù)據(jù)集、變量及其相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系，準(zhǔn)確理解遞交的數(shù)據(jù)內(nèi)容。建議采用Excel文件，以表格的形式分別列明原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫中所含的數(shù)據(jù)集、變量、變量類型（如字符型、數(shù)值型）、標(biāo)簽、賦值及其對應(yīng)關(guān)系，具體可參考附錄1《數(shù)據(jù)集、變量關(guān)系列表舉例》。為了便于審閱，數(shù)據(jù)集和變量應(yīng)具有相應(yīng)的中文標(biāo)簽，標(biāo)簽長度不宜過長。若使用了外部詞典（如MedDRA），應(yīng)明確使用的外部詞典名稱和版本號。

分析數(shù)據(jù)庫的說明文件需列明衍生變量的生成規(guī)則，明確涉及到的變量和計算方法。例如，對缺失值的填補，應(yīng)明確填補方法，提供相應(yīng)的程序代碼。建議以表格的形式列明生成各分析數(shù)據(jù)集所用到的程序代碼文件和原始數(shù)據(jù)集名稱。

2.程序代碼使用說明文件

程序代碼使用說明文件用來解釋說明程序代碼文件使用方法、系統(tǒng)及軟件環(huán)境，包括使用代碼文件時是否需修改以及如何修改程序代碼。同時，以表格形式逐一列明生成各統(tǒng)計結(jié)果圖表所使用到的程序代碼文件和數(shù)據(jù)集文件名稱。

注冊申請人應(yīng)說明原始數(shù)據(jù)集和分析數(shù)據(jù)集所用編碼（如UTF-8、EUC-CN等），以避免所遞交的數(shù)據(jù)集出現(xiàn)亂碼的情形。

3.注釋病例報告表

相對于空白CRF，注釋CRF增加了注釋內(nèi)容，反映了數(shù)據(jù)庫中變量與CRF信息收集的對應(yīng)關(guān)系。例如，在性別空白處注釋變量名稱sex。利用注釋CRF，審閱者可直觀地查閱各變量在CRF中的位置。CRF中可能收集了一些與臨床試驗結(jié)果分析無關(guān)的冗余數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可不包含在遞交的數(shù)據(jù)庫中，但應(yīng)在注釋CRF上明確標(biāo)注為“不遞交”，并闡明理由。

4.其他說明性文件

除以上說明性文件外，鼓勵注冊申請人提交其他有利于審閱者快速了解臨床試驗數(shù)據(jù)庫內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的說明性文件（如概覽性文件、其他特殊情況說明文件等）。

五、遞交形式

原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼分別放置于四個文件夾中。

原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫建議采用XPT[1]數(shù)據(jù)傳輸格式遞交，建議全部原始數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件，全部分析數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件。建議采用XPT第5版本（簡稱XPT V5）或以上版本作為數(shù)據(jù)遞交格式。

數(shù)據(jù)說明文件可采用PDF、Word、Excel等文件格式，其中變量詞典建議采用Excel文件，注釋病例報告表建議采用PDF文件。

程序代碼建議采用TXT文件格式。

六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

附錄1

數(shù)據(jù)集、變量關(guān)系列表舉例

注：有下劃線文字帶有超鏈接，點擊可直接跳轉(zhuǎn)到鏈接位置。例如，點擊視圖1中“人口學(xué)”，可直接跳轉(zhuǎn)至視圖2中“人口學(xué)”數(shù)據(jù)集所含變量視圖，點擊視圖2中“sex”，可直接跳轉(zhuǎn)至視圖3中查看性別具體賦值情況。與變量無關(guān)的內(nèi)容不放入表中。