附件：心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第78號）.doc

心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊
申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在給出心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道（以下簡稱體循管道）注冊具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對體循管道上市前的安全性和有效性進行準確、高效的評價，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對體循管道的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的體循管道，是指是與心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)、氧合器等配套使用的體外循環(huán)管道。它通常由泵管、血液管道和其他必要的配件組成，可帶有涂層，按照體外循環(huán)的臨床操作規(guī)范用于需要開展體外循環(huán)轉(zhuǎn)流的患者。本指導(dǎo)原則的體循管道不包含其他血管通路器械（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等），以及氧合血液、濃縮血液的醫(yī)療器械。

體循管道應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流量，根據(jù)需要可設(shè)有必要的接頭和分流管。管道須透明、光滑，且無折痕，避免血液滲漏及空氣進入。各端口和連接插口必須保證牢靠，光滑無毛刺，應(yīng)能與各配用裝置的接口兼容，且易于排氣。本指導(dǎo)原則適用于可持續(xù)使用6小時，以無菌、無熱原狀態(tài)提供的一次性使用體外循環(huán)管道。屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項下06-06心肺轉(zhuǎn)流用管路及接頭。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

描述體循管道工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時提供圖示說明。

3.型號規(guī)格

應(yīng)當明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。

4.包裝說明

提供有關(guān)體循管道包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當仔細說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍；

（2）預(yù)期使用環(huán)境；

（3）適用人群：如對適用患者有特殊要求，應(yīng)注明；

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

應(yīng)詳細說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點和不同點，比較的項目宜包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

體循管道原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)（如熒光增白劑等），常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。

提交體循管道所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標準等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》（注：本指導(dǎo)原則中標準適用于最新有效版本，下同）和YY 1048《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》等文件要求的評價報告。對于首次用于體循管道的新材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細的配方研制報告，以及符合的相應(yīng)標準。原材料常見標準如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購材料，則應(yīng)要求提交該原材料標準和檢測文件，如符合上述原材料標準的檢測報告。同時提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標準和報告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品設(shè)計驗證、工藝驗證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計特征

應(yīng)列明體循管道各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標的制定與驗證的詳細描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容。

體循管道設(shè)計驗證建議包括對適用人群生理特點的分析與驗證，以及針對性設(shè)計輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學(xué)名稱、選用材料商品名/材料代號、使用時材料組成比例。有機高分子材料還應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式、平均分子量，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。

（2）物理特性

①體循管道各組件外觀、尺寸、接頭、無泄漏、可靠連接、微粒數(shù)量、耐溫性能、使用壽命、流量等指標。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、穩(wěn)定性和安全性評價等要求和支持性文件。

（3）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、化學(xué)物殘留（如適用）等。

（4）其他性能

無菌、細菌內(nèi)毒素、熱原和有效期等。

（5）物質(zhì)溶出檢測

體循管道可能會包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，建議選擇上述物質(zhì)用量最大的型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY 1048《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》化學(xué)性能檢驗液制備規(guī)定方法，說明書推薦的臨床使用最大、最小血液流量下，37℃循環(huán)6小時），檢測上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進行安全性評價。

2.生物相容性評價研究

可參考GB/T 16886.1和YY 1048等文件要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學(xué)評價。

3.生物安全性研究

如體循管道含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。參考《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）等文件的要求，提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證等。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗證項目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實時老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》和YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》。

提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動物試驗

如需要，建議提供動物試驗的完整資料，應(yīng)包括：

（1）動物試驗?zāi)康摹⒛Ｐ瓦x擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗單位和人員資質(zhì)、試驗方案、檢驗方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述體循管道的性能指標、指標的選擇依據(jù)與驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床評價文件

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評價文件。

如開展臨床試驗，應(yīng)按照國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）等文件的要求實施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗報告等文件，建議提交統(tǒng)計分析報告。

臨床試驗根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應(yīng)詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標、對照選擇及研究設(shè)計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)中同期進行。

試驗品和對照品選擇原則：

申報產(chǎn)品選擇試驗品時，建議選擇包含全部原材料和組件、功能最復(fù)雜、經(jīng)過全項目注冊檢測的典型性型號進行臨床試驗。如進行隨機對照試驗，應(yīng)詳細描述對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)相同。

2.受試者入選和排除標準

（1）入選標準

①適合進行體外循環(huán)的患者；

②年齡、性別不限；

③自愿參加并簽署書面知情同意書。

（2）排除標準

①同時使用其他療法，并對本試驗評價有影響的患者；

②妊娠及哺乳期婦女；

③患有嚴重貧血、感染、腫瘤、急診患者、活動出血或凝血功能異常，以及嚴重的肝、腎病患者；

④顱內(nèi)出血或顱內(nèi)壓增高患者，以及難以控制的高血壓/低血壓患者；

⑤有精神性疾病或病史者、吸毒者，HIV、梅毒、乙肝、丙肝病毒陽性患者；

⑥1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；

⑦過敏體質(zhì)患者；

⑧研究者認為不適合入組者。

3.臨床觀察指標

（1）主要有效性評價指標：

體外循環(huán)成功率（成功完成體外循環(huán)過程的患者數(shù)占全部受試患者的比例）。成功完成體外循環(huán)過程定義為產(chǎn)品同時滿足以下要求：

①體循管道中血液流動通暢無堵塞，血流量滿足體外循環(huán)支持的要求；

②泵管彈性良好，碾壓后可以復(fù)原，無明顯變形；

③與配用器械連接牢固，各連接處無漏血、無漏氣、無脫落。使用過程中管路無打折、無裂痕、無開裂。

（2）次要有效性評價指標：

①體循管道外觀（柔軟度、透明度和光潔度，是否容易觀察氣泡）；

②其他組件性能是否滿足使用要求。

如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能或組件列入有效性評價中。

（3）安全性評價指標：

①體外循環(huán)開始前、開始后15分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻、術(shù)后次日的血常規(guī)（白細胞、紅細胞、血紅蛋白、紅細胞比容、血小板計數(shù)等）；

②體外循環(huán)開始前、開始后15分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻時血氣項目，至少包括：乳酸、酸堿度、PO2、PCO2、堿剩余等；

③體外循環(huán)前、術(shù)后次日檢測血液生化項目，至少包括：白蛋白、球蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血尿素氮和肌酐、C反應(yīng)蛋白；

④體外循環(huán)開始前、開始后15分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻時體溫、呼吸、血壓等生命體征變化；

⑤體外循環(huán)過程中及結(jié)束后不良反應(yīng)（如皮疹、皮膚潮紅等）的發(fā)生情況。

采血時間點為體外循環(huán)開始前、開始后15分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻、術(shù)后次日，按照體外循環(huán)操作規(guī)范對血標本留取的規(guī)定方法采集血樣。測血氣時，體外循環(huán)開始前于動脈測壓管抽取（需排除抗凝液體）動脈血，開始后15分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻時于體循管道動脈端采樣口處采集血標本。術(shù)后次日取靜脈血檢測血常規(guī)、生化肝、腎及凝血功能等。所有臨床試驗機構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。

記錄臨床試驗中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗產(chǎn)品的關(guān)系。

4.樣本量

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計類型、主要評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計值，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設(shè)計，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標值設(shè)計，亦需明確給出目標值確定的合理依據(jù)。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗設(shè)計，預(yù)計主要有效性評價指標“體外循環(huán)成功率”為98%，假定被試產(chǎn)品療效與對照產(chǎn)品療效相當，當非劣效界值取5%，等比例入組分配，統(tǒng)計學(xué)檢驗水準取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計算每組所需樣本量為124例，兩組共計248例。如果考慮到試驗過程中約5%的病例脫落（含因嚴重違背方案而剔除的情況），試驗納入病例數(shù)應(yīng)不低于260例。

如果采用單組目標值設(shè)計，假定受試產(chǎn)品主要有效性評價指標“體外循環(huán)成功率”為98%，目標值為95%，統(tǒng)計學(xué)檢驗水準取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計算所需樣本量為331例。在此基礎(chǔ)上考慮一定比例的脫落率，最終的入組規(guī)模確定為335例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議有條件的采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)（單組目標值設(shè)計），以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。

5.臨床試驗統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明，并應(yīng)進行靈敏度分析，以評價其對研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計軟件和分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

推斷試驗產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。對于隨機對照試驗設(shè)計，應(yīng)計算組間達標率差雙側(cè)95%置信區(qū)間；對于單組目標值試驗設(shè)計，應(yīng)給出達標率及其單側(cè)97.5%置信區(qū)間的估計，并明確置信區(qū)間的計算方法。

應(yīng)對所有試驗過程中發(fā)生的不良事件進行評價，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗證器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析應(yīng)基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落原因。單組目標值設(shè)計的試驗，建議以意向性治療原則進行主要分析，對于脫落病例主要療效指標應(yīng)按無效處理。主要療效指標缺失時按最差值法（WOCF）進行填補。

7.臨床報告

提交各分中心臨床試驗小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）。臨床報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標檢測設(shè)備、評價方法和標準、試驗結(jié)果和結(jié)論。試驗結(jié)果應(yīng)以表（或圖）列出臨床檢測的主要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析結(jié)果。試驗病例中出現(xiàn)的副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理結(jié)果。試驗結(jié)果的適用范圍、禁忌證和注意事項、存在問題及改進意見等。

臨床試驗報告應(yīng)與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報告中的統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)專家審核。

8.境外臨床試驗數(shù)據(jù)的提交參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）相關(guān)規(guī)定。

（五）產(chǎn)品風險分析資料

應(yīng)包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結(jié)果、剩余風險可接受性評定等文件。

可參考YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風險管理小組，主要負責人擔任組長。風險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風險管理活動計劃的完整性，尤其是上市管理的風險分析與評價過程。對于上市前風險管理中尚未認知的風險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風險評價，采取控制措施，更新風險管理文件。

剩余風險分析時，要注意風險控制措施新引入風險能轉(zhuǎn)化為可接受風險，方能認為風險受控。體循管道必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。同時提供體循管道產(chǎn)品上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

－風險管理計劃已被正確地實施；

－綜合剩余風險是可接受的；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見危險（源）及危險（源）分析清單（說明危險（源）、可預(yù)見事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

對于風險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風險總結(jié)，以及如何將風險控制在可接受程度的內(nèi)容等。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標應(yīng)當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，引用標準應(yīng)當為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

體循管道的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY 1048等標準，以及產(chǎn)品設(shè)計驗證結(jié)果、臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（準確化學(xué)名稱、符合的標準或牌號）、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。應(yīng)明確各型號規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確最大使用壓力和血流量。同時規(guī)定體循管道原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)。

2.性能指標

（1）物理特性

體循管道各組件外觀、尺寸、接頭、無泄漏、可靠連接、微粒數(shù)量、耐溫性能、使用壽命等指標。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、穩(wěn)定性和安全性評價規(guī)定。

（2）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、化學(xué)物殘留（如適用）等。

（3）其他性能

無菌、細菌內(nèi)毒素、熱原和有效期等。

3.檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標準、國家標準規(guī)定各個性能技術(shù)指標的檢測方法，應(yīng)作為各條款對應(yīng)的檢測方法。

4.術(shù)語（如適用）

三、注冊單元劃分原則和檢測要求

注冊單元劃分依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）等文件進行，包括但不限于管路原材料不同、技術(shù)原理不同、主要性能指標不同、適用范圍不同等情形時，建議區(qū)分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進行符合法規(guī)要求的全項目檢測。所有組件均應(yīng)進行檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿

體循管道產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY 1048等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，包含體循管道適用人群的說明。此外，注明推薦使用的最大和最小血流量、最大使用壓力、注意事項、滅菌方式、有效期、臨床操作規(guī)范等。所有信息應(yīng)與臨床評價文件結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

8.《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）

9. GB/T 16886.1-2016《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

10. YY 1048-2016《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》

11. YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》

12. YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》

13. YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》

14.《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）

15. ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》

16. YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》

17.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

18.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

19.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

20.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

21.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）

六、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。