附件：糖化白蛋白測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第14號）.doc

糖化白蛋白測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對糖化白蛋白測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對糖化白蛋白測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），本指導(dǎo)原則適用于按第二類醫(yī)療器械管理的糖化白蛋白測定試劑，產(chǎn)品類別為：Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于使用酶法對血清或血漿中的糖化白蛋白進(jìn)行定量測定的試劑，包括手工試劑和在半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑。糖化白蛋白測定試劑如包含白蛋白測試組分，白蛋白測定試劑的要求參考《白蛋白測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第29號）。

本指導(dǎo)原則不適用于干式化學(xué)測定試劑。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

糖化血清白蛋白（glycated albumin，GA），又名糖化白蛋白，是人體血液中葡萄糖與白蛋白發(fā)生非酶糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。糖化白蛋白水平可以反映患者2—3周前的血糖控制情況，白蛋白的半衰期約為15—19天，不受臨時血糖濃度波動的影響，糖化白蛋白是判斷糖尿病患者在一定時間內(nèi)血糖控制水平的一個較好指標(biāo)。對處于治療方案調(diào)整期、初發(fā)糖尿病、應(yīng)激狀態(tài)血糖波動變化較大的患者，GA測定值能更準(zhǔn)確地反映短期內(nèi)的平均血糖變化。在糖尿病短期血糖監(jiān)控及藥物療效等多方面，具有較高臨床應(yīng)用價值。

白蛋白（又稱清蛋白，albumin，Alb）是由肝實質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，約占血漿總蛋白的40%—60%。其合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)。白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質(zhì)。白蛋白增高主要見于血液濃縮而致相對性增高，如嚴(yán)重脫水和休克、嚴(yán)重?zé)齻?、急性出血、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥。白蛋白降低常見于肝硬化合并腹水及其他肝功能嚴(yán)重?fù)p害（如急性肝壞死、中毒性肝炎等）營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴(yán)重出血腎病綜合征等。

糖化白蛋白的濃度值跟血糖濃度呈正相關(guān)，即血糖越高，糖化白蛋白的值越高。為了排除個體間的白蛋白濃度差異影響，實現(xiàn)該指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化，目前臨床采用白蛋白的糖化率來表示糖化白蛋白，即糖化白蛋白濃度和白蛋白濃度的百分比。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、性能指標(biāo)等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

包括主要成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.檢測方法的介紹：含樣本采集、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測試步驟、結(jié)果計算等；

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（抗凝劑的選擇、樣本穩(wěn)定性包括樣本儲存條件、儲存時間等）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長、溫度、時間等）、校準(zhǔn)方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料；

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、實驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、配套儀器作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、空白吸光度、分析靈敏度、分析特異性及其他影響檢測的因素等。評估方法建議如下，申請人也可以根據(jù)實際產(chǎn)品特性選擇適合的方法或補充其他需要的驗證，但需說明其合理性。

1.準(zhǔn)確度

按以下順序選擇準(zhǔn)確度性能評估方法，申請人也可根據(jù)實際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

1.1比對試驗

采用參考方法或業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批覆蓋線性范圍的不同濃度的人源樣本（至少40例樣本），每例樣本測定一次，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的線性相關(guān)系數(shù)（r）及每個樣本的偏差，應(yīng)在允許的范圍內(nèi)。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的性能要求后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

1.2相對偏差

采用用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）、其它公認(rèn)的參考物質(zhì)由參考方法定值的高、低2個濃度的人源樣本各測定3次，分別計算每次相對偏差，如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計算每次測試的相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合要求。

2.精密度

2.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，用試劑盒測試糖化白蛋白7.0g/L±3.0g/L范圍內(nèi)的樣本，重復(fù)測試10次，計算測量值的平均值（x）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。按式（1）計算變異系數(shù)（CV）。

2.2批間差

分別用3個不同批號的試劑盒測試糖化白蛋白7.0g/L±3.0g/L的人血清或控制物質(zhì)，每個批號測試3次，分別計算每批3次檢測的均值（i=1，2，3），按公式（2）、（3）計算相對極差（R）。

3.線性范圍

3.1線性范圍的建立

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似。建立線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。

3.2線性范圍的驗證

3.2.1用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。用試劑盒分別測試以上樣本，每個稀釋濃度測試3次，分別求出每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），應(yīng)不小于0.990。

3.2.2用3.2.1方法中稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi測試均值與相應(yīng)估計值的相對偏差或絕對偏差，應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定的要求。

4.試劑空白吸光度

用試劑盒測試空白樣本，記錄試劑盒參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點主波長下的吸光度值（A）應(yīng)≤0.30。

5.分析靈敏度

分析靈敏度的確定常使用同批號試劑對已知濃度在15g/L±3g/L的樣品在試劑盒規(guī)定參數(shù)讀數(shù)點下的吸光度變化（ΔA），換算成15g/L的吸光度變化，應(yīng)在0.02～0.20之間。

6.分析特異性

考察樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、維生素C、甘油三酯等；同時根據(jù)檢驗原理選擇特異性干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測，應(yīng)明確干擾物選擇的依據(jù)。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。待評價樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平（或正常參考區(qū)間上限）。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)提供校準(zhǔn)品詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。方法可參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求。如無參考物質(zhì)或參考方法，應(yīng)提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的資料。

如試劑盒中不包括校準(zhǔn)品，應(yīng)說明所適配校準(zhǔn)品廠家來源和批號，同時提供相應(yīng)的溯源資料。

8.其他需注意問題

如產(chǎn)品適用不同適用機(jī)型，應(yīng)分別提交分析性能評估報告，如采用典型機(jī)型來進(jìn)行性能評估，應(yīng)當(dāng)提供不同機(jī)型具有可比性的支持性資料。

如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

考慮臨床應(yīng)用性，參考區(qū)間應(yīng)以糖化白蛋白和白蛋白的百分比來給定。

應(yīng)提交確定參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗證。

（六）穩(wěn)定性研究資料

試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（在機(jī)）穩(wěn)定性等，如為干粉或凍干試劑還應(yīng)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性資料包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。

對于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評價資料

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），糖化白蛋白測定試劑盒可免于進(jìn)行臨床試驗，申請人可依照《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》開展評價。申請人如無法或不適于按照上述要求對產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開展臨床試驗。

臨床評價或臨床試驗應(yīng)對糖化白蛋白和白蛋白的百分比結(jié)果進(jìn)行評價，應(yīng)選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明待評價試劑和對比試劑的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進(jìn)行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局備案的臨床試驗機(jī)構(gòu)開展臨床試驗。臨床試驗機(jī)構(gòu)實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和對照試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機(jī)構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室承擔(dān)本實驗的技術(shù)人員操作完成，臨床試驗申辦方人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。注冊申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本比例應(yīng)不低于試驗總量的30%。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果待評試劑同時適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結(jié)果間的一致性（采用待評試劑檢測），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》中試驗樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗，異常值參照上述規(guī)定。

涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機(jī)構(gòu)開展臨床試驗，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于30%。變更主要原材料的供應(yīng)商（新增加）、參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)證等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。若涉及脫落樣本應(yīng)明確原因。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

6.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

6.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1待評價試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。

6.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

6.3統(tǒng)計學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2 統(tǒng)計分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果具有較好的一致性。

6.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。

產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性

GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

YY/T 1578—2018糖化白蛋白測定試劑盒（酶法）

YY/T 1228—2014白蛋白測定試劑盒

作為定量檢測試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白、分析靈敏度、線性、精密度、準(zhǔn)確性。各性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY/T 1578—2018《糖化白蛋白測定試劑盒（酶法）》的要求，如有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

此外，可根據(jù)實際情況增加下列檢驗項目：

1.復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）。

2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

溯源及賦值說明：若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。若有國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行驗證。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》規(guī)定要求的檢驗報告。

（十一）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》的要求，下面對糖化白蛋白測定試劑說明書的重點內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：糖化白蛋白測定試劑盒（酶法）。

1.2英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時明確適用機(jī)型。

1.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人體樣本中糖化白蛋白的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等。

3.2說明臨床意義是反映被檢者過去2—3周體內(nèi)血糖的平均水平，而非樣本采集時的瞬間血糖水平；是血糖控制水平監(jiān)控的重要參數(shù)之一，但不是確診糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。

2.【檢驗原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：糖化白蛋白檢測原理：用蛋白酶使血清中的糖化白蛋白（GA）水解成糖化氨基酸，生成的糖化氨基酸在酮胺氧化酶（KAOD）的作用下生成葡萄糖酮醛、氨基酸和雙氧水，產(chǎn)生的雙氧水經(jīng)過氧化物酶（POD）作用，與4-氨基安替比林（4-AAP）和顯色劑TODB定量轉(zhuǎn)變成有色物質(zhì)。在特定波長處監(jiān)測吸光度值，可計算糖化白蛋白含量。

反應(yīng)式如下：

3.【主要組成成分】

說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。

應(yīng)說明工作液的主要組成成分。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，并注明其定值及溯源性。

4.【儲存條件及有效期】

6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉，則應(yīng)對復(fù)溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時為單位，大于或等于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。

5.【適用機(jī)型】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

6.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對已知的干擾物進(jìn)行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗方法】

詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制方法（如有）、注意事項。

9.2詳細(xì)描述樣本的檢測前處理方法。

9.3試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

9.4如有校準(zhǔn)品，應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.5如有質(zhì)控品，應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。

說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測結(jié)果超過線性范圍時是否適用稀釋檢測的處理方式。如不適用，應(yīng)說明。如適用，說明最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗方法的局限性】

明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度等，并對性能評估結(jié)果進(jìn)行簡要總結(jié)。

14.【注意事項】

應(yīng)包括以下內(nèi)容：

14.1說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。

14.2說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.3說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實驗室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

14.4說明樣本處理后放置時間對檢測結(jié)果的影響。

14.5說明質(zhì)控檢測結(jié)果對臨床檢測結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說明的注意事項。

15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、代理人的名稱、住所、聯(lián)系方式。

18．【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19．【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中對說明書的要求。

（三）糖化白蛋白測定試劑盒如包含白蛋白測試組分，白蛋白測定試劑的要求參考《白蛋白測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2016年第29號），產(chǎn)品技術(shù)要求可參考YY/T 1578-2018《糖化白蛋白測定試劑盒（酶法）》對糖化白蛋白性能指標(biāo)進(jìn)行考察，可不設(shè)置糖化白蛋白與白蛋白比值的考察指標(biāo)；如不包含白蛋白測試組分，應(yīng)在注冊申報資料和說明書中明確用于計算百分比值的白蛋白測試實際的性能要求。

（四）是否依據(jù)《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2015年版）》提出糖化白蛋白正常參考值為糖化白蛋白與白蛋白比值，臨床評價或臨床試驗中，應(yīng)對比值進(jìn)行評價。異常樣本為糖化白蛋白與白蛋白比值異常的樣本，同時樣本中糖化白蛋白濃度也要覆蓋檢測試劑的線性范圍。

四、編寫單位

湖南省藥品審評認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測中心。