附件：可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第23號(hào)）.doc

可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于可吸收止血產(chǎn)品的注冊(cè)。

本指導(dǎo)原則適用的可吸收止血產(chǎn)品是指在常規(guī)止血技術(shù)無效的情況下，在手術(shù)過程中放置于人體內(nèi)的可被人體吸收的醫(yī)療器械產(chǎn)品，該類產(chǎn)品可通過加速創(chuàng)面局部血液的凝固過程產(chǎn)生止血作用。目前該類產(chǎn)品大多由以下材質(zhì)制成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、淀粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導(dǎo)原則不適用于控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時(shí)閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物制劑的可吸收止血器械。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

應(yīng)準(zhǔn)確填寫申報(bào)產(chǎn)品申請(qǐng)表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信以及其它管理信息等。產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，可吸收止血產(chǎn)品材質(zhì)不同的建議劃分為不同的注冊(cè)單元；性狀不同的建議劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報(bào)產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護(hù)理和防護(hù)器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項(xiàng)下的01可吸收外科止血材料。管理類別為第三類。產(chǎn)品的命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》。

2.產(chǎn)品及工作原理描述

2.1產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（如：止血粉、止血紗布、流體明膠等）、產(chǎn)品組成成份及比例（逐一列明，并使用國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）、尺寸、原材料（國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、適用部位、預(yù)期用途、止血機(jī)理、技術(shù)性能指標(biāo)、關(guān)鍵性能指標(biāo)、體內(nèi)吸收及降解特性、降解產(chǎn)物、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.2產(chǎn)品工作原理

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)闡明申報(bào)產(chǎn)品的止血機(jī)理，描述產(chǎn)品如何影響止血過程，產(chǎn)品在止血過程中的優(yōu)勢(shì)作用，確認(rèn)該止血機(jī)理結(jié)合所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用是否科學(xué)合理。對(duì)支持該止血原理的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。闡明是否已有應(yīng)用相同止血原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。

申請(qǐng)人應(yīng)提交能夠有效證明或闡述該申報(bào)產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和性能指標(biāo)等方面加以描述。

4.包裝說明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；對(duì)于無菌醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.研發(fā)歷程

闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

申請(qǐng)者應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。描述本次申報(bào)器械與已上市同類/類似產(chǎn)品的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、止血原理、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國(guó)家等。已上市器械應(yīng)至少選擇1個(gè)，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本申請(qǐng)人已上市同類/類似產(chǎn)品或其他申請(qǐng)人已上市同類產(chǎn)品。

7.適用范圍和禁忌證

7.1適用范圍

描述其適用的醫(yī)療階段（如常規(guī)止血方法無效時(shí)的止血等），說明預(yù)期與其組合使用的器械（如有），預(yù)期使用部位、適用人群、操作者或使用者技能要求。

7.2預(yù)期使用環(huán)境

明確該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)，如醫(yī)療機(jī)構(gòu)、院外環(huán)境等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度等。

7.3禁忌證

如適用，應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料明確說明該器械不適宜應(yīng)用的某些手術(shù)類型（如：眼科手術(shù)、泌尿外科手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)除外）。

8.聯(lián)合使用

若有與產(chǎn)品配套使用的器械，應(yīng)提供相關(guān)信息，并提供相應(yīng)聯(lián)合使用的驗(yàn)證資料。

（三）非臨床資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

按照GB/T42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交完整的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評(píng)價(jià)套包風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

風(fēng)險(xiǎn)分析可從設(shè)計(jì)、防護(hù)措施、說明書、標(biāo)簽等方面進(jìn)行考慮。常見風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于：

1.1原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

1.1.2材料或材料來源變化

1.1.2純度

1.1.3材料的生物相容性和可降解性能

1.1.4動(dòng)物源性材料的來源、取材、加工、儲(chǔ)運(yùn)、使用環(huán)節(jié)

1.2生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

1.2.1污染

1.2.2添加劑、加工助劑的殘留

1.2.3病毒滅活

1.2.4異種蛋白的去除

1.2.5工藝用水

1.2.6生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

1.2.7熱原

1.3產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

1.3.1止血失敗

1.3.2血腫

1.3.3血栓形成

1.3.4感染

1.3.5傷口裂開

1.3.6異物反應(yīng)

1.3.7免疫反應(yīng)

1.3.8粘連形成

1.3.9吸收降解不完全

1.3.10臨床實(shí)際使用時(shí)與其他可能同時(shí)使用的物質(zhì)（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

1.3.11自體血回輸時(shí)抽吸入血液過濾器

1.3.12栓塞形成

1.3.13神經(jīng)損傷或組織壞死

1.4滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

1.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產(chǎn)品等。

1.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。

申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。申請(qǐng)者可通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明可吸收止血產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)者應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中的規(guī)定,根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。建議申請(qǐng)者根據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對(duì)申請(qǐng)人宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，若為可客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)列明規(guī)格型號(hào)并闡明各規(guī)格型號(hào)之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料及所符合的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品滅菌方式、有效期等。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申請(qǐng)者應(yīng)考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加對(duì)生產(chǎn)過程中添加劑的殘留、非預(yù)期產(chǎn)物等進(jìn)行控制。

若為動(dòng)物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動(dòng)物種屬、取材組織部位，還應(yīng)考慮在成品技術(shù)要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標(biāo)。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)

申請(qǐng)人可提交自檢報(bào)告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

所檢測(cè)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)根據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，從影響產(chǎn)品安全性、有效性的原材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)等方面說明產(chǎn)品的典型性。

應(yīng)考慮不同規(guī)格型號(hào)產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行相關(guān)差異性檢測(cè)。

5.研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報(bào)產(chǎn)品的止血原理、生物吸收及降解特性、預(yù)期用途、設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗(yàn)證、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證等，應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊(cè)提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

5.1產(chǎn)品可被人體吸收的作用機(jī)理

5.1.1生物降解研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)闡明產(chǎn)品的降解機(jī)理，提交支持降解機(jī)理的試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。申請(qǐng)者應(yīng)提交所申報(bào)產(chǎn)品的體外降解試驗(yàn)或體內(nèi)降解試驗(yàn)研究結(jié)果。

體外降解研究建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，生理范圍pH、滲透壓、碳酸鹽平衡、蛋白酶解過程或水解過程），研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀察指標(biāo)包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)體內(nèi)或預(yù)期使用方法、使用部位及產(chǎn)品實(shí)際使用形貌來研究產(chǎn)品的降解和吸收。建議申請(qǐng)者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動(dòng)物種類、植入部位、參與反應(yīng)的生物因子等，宜考慮動(dòng)物種屬生物學(xué)反應(yīng)的差異性。研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)引起異物反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)。受試動(dòng)物的種類選擇、植入部位選擇應(yīng)當(dāng)提供選擇依據(jù)。如不能采用臨床實(shí)際使用部位進(jìn)行研究，應(yīng)當(dāng)說明植入部位的選擇依據(jù)。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)產(chǎn)品降解周期選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀察，并根據(jù)該器械在臨床使用時(shí)患者可能接觸到的一次性最大用量（應(yīng)當(dāng)提供用量確定的依據(jù)），在動(dòng)物體內(nèi)植入時(shí)進(jìn)行科學(xué)的換算，降解研究報(bào)告應(yīng)說明組成材料、材料來源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持性科學(xué)文獻(xiàn)等。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)初始植入物尺寸（不適用顆?；驘o定型產(chǎn)品）、植入物的量、植入物物理機(jī)械性能變化（如適用）、各研究階段殘留植入物的量和尺寸、植入部位組織學(xué)反應(yīng)（包括局部炎癥反應(yīng)、周圍組織長(zhǎng)入或修復(fù)情況等）等觀察指標(biāo)對(duì)器械的降解過程進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)體內(nèi)、體外降解的相關(guān)性應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.1.2體內(nèi)吸收、分布、代謝過程研究

應(yīng)對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進(jìn)行研究，可考慮但并不局限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物的吸收途徑、體內(nèi)分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產(chǎn)物。如提交文獻(xiàn)資料，需提交合理的橋接性資料。

同企業(yè)已有相同材料的產(chǎn)品上市，需對(duì)不同形態(tài)產(chǎn)品的降解過程及產(chǎn)物進(jìn)行比較分析研究，需對(duì)差異部分提交證據(jù)。

5.2產(chǎn)品性能指標(biāo)

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，說明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)，主要包括物理性能、化學(xué)性能等方面的要求及其制定依據(jù)。還應(yīng)關(guān)注雜質(zhì)（包括工藝相關(guān)雜質(zhì)、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和環(huán)境污染雜質(zhì)等）的控制指標(biāo)和制訂依據(jù)。

申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行表征，如：止血顆粒類產(chǎn)品，應(yīng)包含顆粒的粒徑范圍，球形度；片狀紗布類產(chǎn)品，應(yīng)提供微觀結(jié)構(gòu)。還應(yīng)明確與止血效能有關(guān)的直接技術(shù)指標(biāo)，如：吸水容量、孔隙率、吸水率、沉降率、血小板聚集率等指標(biāo)，提交有關(guān)研究資料，闡明性能指標(biāo)制訂的必要性和科學(xué)性。

降解性能指標(biāo)應(yīng)制訂具體，要求應(yīng)明確說明降解周期。

可吸收止血產(chǎn)品與血液接觸，應(yīng)對(duì)材料介導(dǎo)的致熱性進(jìn)行研究。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評(píng)價(jià)。

根據(jù)產(chǎn)品材料的不斷發(fā)展，部分可吸收止血醫(yī)療器械產(chǎn)品可能宣稱具有殺菌或抑菌性能（限于材料本身），申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)此開展研究，對(duì)這類器械進(jìn)行體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，該試驗(yàn)可對(duì)產(chǎn)品的殺菌或抑菌作用機(jī)理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。由于不同產(chǎn)品的材料、組成、作用機(jī)理可能不同，申請(qǐng)者應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

體外試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。制定試驗(yàn)方案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗(yàn)步驟

（2）試驗(yàn)所選用微生物的種類、數(shù)量及該種類作為接種物的合理性解釋

（3）試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備（說明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對(duì)照組和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（6）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（7）微生物培養(yǎng)步驟

（8）試驗(yàn)樣品量

（9）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)選取適宜的動(dòng)物種類及傷口模型，其中傷口模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗(yàn)方案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗(yàn)步驟

（2）對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（3）動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及制備方法

（5）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（6）觀察指標(biāo)及時(shí)間

（7）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

其他特殊性能

對(duì)于申請(qǐng)人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來源或提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

5.3生物相容性評(píng)價(jià)研究

5.3.1原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、分子量分布（如適用）、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。需提供原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)指標(biāo)和控制要求，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)于動(dòng)物源性原材料，相關(guān)評(píng)價(jià)要求建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，還應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時(shí)的安全性評(píng)價(jià)資料。

5.3.2生物相容性評(píng)價(jià)

生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》對(duì)相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對(duì)人體的最大累積作用時(shí)間。

應(yīng)按照GB/T 16886.1要求的評(píng)價(jià)路徑完成相應(yīng)產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)于需要開展生物學(xué)試驗(yàn)的，按照器械與人體的不同接觸時(shí)間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗(yàn)方法。

5.4生物安全性研究

相關(guān)研究建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》

5.5產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性、滅菌對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。

5.6產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運(yùn)輸過程中對(duì)產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的資料。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗(yàn)證和運(yùn)輸驗(yàn)證資料，產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)等）進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。

5.7產(chǎn)品貨架有效期：

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。對(duì)于在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法的，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定和驗(yàn)證。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。

5.8臨床前動(dòng)物研究

臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的目的是通過動(dòng)物來考察產(chǎn)品的有效性及安全性。

可吸收止血類醫(yī)療器械進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

建議申請(qǐng)者建立與擬申報(bào)器械預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的各個(gè)外科應(yīng)用的動(dòng)物模型。例如，如預(yù)期用途為適用于普遍手術(shù)止血應(yīng)用，建議動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)包括動(dòng)脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細(xì)血管出血的情況。若申請(qǐng)者預(yù)期申報(bào)一個(gè)特定的動(dòng)脈出血適應(yīng)癥，應(yīng)設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究以支持這項(xiàng)特定的適應(yīng)癥。對(duì)于應(yīng)用于神經(jīng)外科、眼科、泌尿外科止血的預(yù)期用途，應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)特定的動(dòng)物試驗(yàn)。

建議動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)至少評(píng)估以下指標(biāo)：

5.9.1有效性指標(biāo)

建議動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍制定。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效止血時(shí)間、傷口愈合時(shí)間、產(chǎn)品降解吸收時(shí)間、吸收量與時(shí)間關(guān)系、殘留物檢測(cè)、與組織的黏附性等相關(guān)內(nèi)容。

5.9.2安全性指標(biāo)

針對(duì)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥、臨床使用人群、臨床使用方法開展相關(guān)的動(dòng)物安全性試驗(yàn)研究。安全性指標(biāo)一般包括動(dòng)物的生理狀態(tài)及不良事件，如動(dòng)物外觀體征、行為活動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如白細(xì)胞分類及絕對(duì)和相對(duì)計(jì)數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、相關(guān)酶類等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、與降解吸收有關(guān)的并發(fā)癥等。

申請(qǐng)者還應(yīng)在動(dòng)物試驗(yàn)過程中監(jiān)測(cè)其他并發(fā)癥，根據(jù)目前已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的不良事件，應(yīng)進(jìn)行觀察的并發(fā)癥有：過敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口愈合時(shí)間延長(zhǎng)、傷口裂開、粘連形成等。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中有關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性。

為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)/真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對(duì)受試者無潛在安全性擔(dān)憂時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。因此，臨床前動(dòng)物研究的質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)受到高度關(guān)注，建議申請(qǐng)人充分參考《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》和《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》。

動(dòng)物試驗(yàn)研究中擬申報(bào)器械一般應(yīng)與一個(gè)已上市的同品種器械進(jìn)行對(duì)比。宜設(shè)立空白對(duì)照組。

申請(qǐng)者應(yīng)提交詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：

·試驗(yàn)?zāi)康?/p>

·試驗(yàn)器材或試劑

·動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋及選擇依據(jù)

·試驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、目標(biāo)器官、手術(shù)切口控制等

·對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

·傷口模型的種類及建立方法

·產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

·觀察方法、觀察指標(biāo)與觀察周期

·數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過程

·結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)結(jié)論

·有效性標(biāo)準(zhǔn)（如：止血時(shí)間等）

·安全性指標(biāo)

·試驗(yàn)研究的結(jié)論

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相應(yīng)規(guī)定提交臨床評(píng)價(jià)資料。

臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。同時(shí)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面：

1.關(guān)于探索性試驗(yàn)的考慮

可吸收止血產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)分為探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。對(duì)于全新的（首次應(yīng)用于人體）可吸收止血產(chǎn)品，首先應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。探索性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經(jīng)過確證性試驗(yàn)證實(shí)醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。

申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否進(jìn)行探索性試驗(yàn)做充分論證。產(chǎn)品材料為首次應(yīng)用于人體的可吸收止血產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。

設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

1.1探索性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；

1.2可在一或兩個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，可不設(shè)立對(duì)照組；

1.3受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)癥目標(biāo)人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；

1.4首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的探索性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；

1.5探索性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，同時(shí)也建議關(guān)注與有效性相關(guān)的指標(biāo)，以便為確證性試驗(yàn)提供參考；

1.6探索性試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實(shí)記錄，對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。

探索性試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案（確證性試驗(yàn)或重新開展探索性試驗(yàn)）。

2.研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)

建議申請(qǐng)者采用對(duì)照、前瞻、隨機(jī)性研究設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對(duì)比。對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。

3.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請(qǐng)者應(yīng)說明選擇的依據(jù)。若以傳統(tǒng)紗布按壓作為對(duì)照，應(yīng)選擇優(yōu)效性檢驗(yàn)。

4.臨床適應(yīng)癥的選擇

詳細(xì)說明試驗(yàn)對(duì)象的選擇范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)照組的設(shè)置情況。

若擬申報(bào)產(chǎn)品的適應(yīng)癥為普遍應(yīng)用，建議申請(qǐng)者評(píng)估產(chǎn)品在3—4個(gè)不同外科手術(shù)中的使用。若產(chǎn)品選擇在婦產(chǎn)科進(jìn)行臨床試驗(yàn)，入組患者時(shí)應(yīng)考慮患者是否有妊娠生育要求。結(jié)合入組患者的入組條件，臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否影響患者的妊娠生育進(jìn)行評(píng)估，并結(jié)合評(píng)估情況在說明書中增加相應(yīng)的警示信息。

若擬申報(bào)產(chǎn)品標(biāo)示有專業(yè)外科（如眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科）的適應(yīng)癥，建議申請(qǐng)者進(jìn)行更多的對(duì)應(yīng)研究以評(píng)估產(chǎn)品的性能，應(yīng)選擇特定的臨床適應(yīng)癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5.評(píng)價(jià)指標(biāo)

明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和研究器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件）指標(biāo)和有效性指標(biāo)（如：有效止血時(shí)間、止血成功率），對(duì)不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。

6.樣本量確定依據(jù)

試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來源出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。建議根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]；（3）允許犯Ⅰ類錯(cuò)誤的概率α（α通常不超過0.05）和犯Ⅱ類錯(cuò)誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗(yàn)效能）；（4）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗(yàn)，需要給出優(yōu)效性界值。

如上所述，在可吸收止血產(chǎn)品的確證性試驗(yàn)階段，應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計(jì)、主要指標(biāo)、假設(shè)檢驗(yàn)、預(yù)期療效估計(jì)，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則進(jìn)行樣本量計(jì)算，各參數(shù)的確定依據(jù)須在方案中予以具體說明。除此之外，當(dāng)通過有效性指標(biāo)計(jì)算，在最終樣本量確定時(shí)，也需考慮該樣本量是否可以對(duì)可吸收止血產(chǎn)品的安全性進(jìn)行很好的評(píng)價(jià)。為更好的評(píng)價(jià)可吸收止血產(chǎn)品的安全性，假設(shè)與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件發(fā)生率處于較低水平時(shí)，是否能在臨床試驗(yàn)階段將其檢出，成為充分驗(yàn)證產(chǎn)品性能、保障患者安全的關(guān)鍵。下表給出了不良反應(yīng)發(fā)生率在不同水平時(shí)，特定的樣本量所能夠提供的檢驗(yàn)?zāi)芰Γㄖ辽侔l(fā)現(xiàn)一例的可能性）。

如果以預(yù)期的事件發(fā)生率和期望達(dá)到的最小檢出能力作為設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，可考慮通過計(jì)算N=-Ln(1-檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發(fā)現(xiàn)至少1例發(fā)生率1%的AE，N=161。

對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化，不同病種病例應(yīng)平均分配。

7.試驗(yàn)樣品信息

應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、止血原理、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）。對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)盡量選擇預(yù)期用途、物理性狀一致的產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品。

8.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

為了全面、公正、客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)參與臨床試驗(yàn)的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。

（1）如采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號(hào)，也可使用隨機(jī)信封來分發(fā)隨機(jī)號(hào)，所有隨機(jī)號(hào)不得二次使用;（2）如采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號(hào)，所有病例登記號(hào)不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤、核查。

9.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計(jì)算。

9.1描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

9.2基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。

9.3臨床終點(diǎn)選擇及分析

隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗(yàn)，需給出試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點(diǎn)指標(biāo)參照基線分析進(jìn)行。臨床研究中有效性評(píng)價(jià)的臨床終點(diǎn)應(yīng)為一定時(shí)間內(nèi)是否達(dá)到止血作用或達(dá)到止血作用所需的時(shí)間（如：5分鐘止血時(shí)間）。

9.4安全性評(píng)價(jià)

為評(píng)估器械的安全性，建議申請(qǐng)者提交使用該器械時(shí)觀察到的所有不良事件和患者手術(shù)恢復(fù)期的全面評(píng)價(jià)，直到患者退出臨床研究。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

10.臨床操作方式

建議具體說明試驗(yàn)中使用器械的具體方法和有效性的判定標(biāo)準(zhǔn)，包括出血?jiǎng)?chuàng)面的選擇、壓迫時(shí)間、去除時(shí)間等。

11.患者隨訪

建議申請(qǐng)者對(duì)臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)限為擬申報(bào)器械被完全吸收的所需時(shí)間。此外，建議在器械的應(yīng)用前和應(yīng)用后評(píng)估評(píng)估血常規(guī)、血生化、免疫反應(yīng)等的情況。隨訪應(yīng)有客觀依據(jù)。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.使用說明應(yīng)詳細(xì)說明所申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟。

3.可追溯性標(biāo)簽要求。

4.警示信息建議至少包括以下內(nèi)容：

4.1血液回收系統(tǒng)

可吸收止血器械的碎片可能會(huì)經(jīng)過血液回收系統(tǒng)的過濾器，堵塞血液回收系統(tǒng)或患者的脈管系統(tǒng)。說明書中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與血液回收系統(tǒng)聯(lián)合使用。否則，應(yīng)驗(yàn)證是否與血液回收系統(tǒng)兼容。

4.2甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻(xiàn)報(bào)道，某些類型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強(qiáng)度。因此，建議說明書中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與這類產(chǎn)品聯(lián)合使用。

5.注意事項(xiàng)建議根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體特性可考慮包括以下內(nèi)容：

5.1栓塞

在中、大血管附近使用可吸收止血器械，可能導(dǎo)致血管栓塞。這種栓塞伴隨著嚴(yán)重的副作用，包括發(fā)燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動(dòng)脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說明書中提醒臨床醫(yī)師注意確保可吸收止血器械的碎片不要進(jìn)入脈管系統(tǒng)。

5.2器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會(huì)產(chǎn)生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著器械的膨脹。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意僅使用該器械達(dá)到止血作用的最低用量，一旦達(dá)到止血目的，小心地去除所用多余的器械材料。

有時(shí)需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意使用預(yù)期會(huì)膨脹的這類器械時(shí)應(yīng)留有允許的空間大小。并建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術(shù)操作中使用這類器械，一旦達(dá)到止血目的，立即去除器械。這有助于避免癱瘓、疼痛、神經(jīng)損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

5.3過敏反應(yīng)

建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生避免對(duì)器械中含有的任何成分過敏的患者使用該器械。

6.應(yīng)提交所有最小銷售單元標(biāo)簽樣稿及說明書。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)及控制指標(biāo)（如使產(chǎn)品具有可降解特性、控制產(chǎn)品純度等）并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響；對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過程中所使用的所有添加及加工助劑（如交聯(lián)劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息，以及安全性分析驗(yàn)證報(bào)告。建議申報(bào)申請(qǐng)人提供能夠證明添加劑和加工助劑的添加量的證據(jù)支持或國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料或驗(yàn)證性資料。

由于制備具有可控降解特性的生物材料多需經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)過程，有可能生成非單一預(yù)期產(chǎn)物，申請(qǐng)者需寫明主要反應(yīng)過程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物、純化過程等，提交非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)人體安全性的評(píng)估資料等。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例: 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[2]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法: 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告: 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)[Z].

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范: 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年第28號(hào)[Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z] .

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（2018）：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)[Z].

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定: 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[8]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械分類目錄: 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號(hào)[Z].

[9]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則: 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)[Z].

[10]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2017年第224號(hào)[Z].

[12]Guidance for Industry and FDA Staff: Class II Special Controls Guidance Document: Absorbable Hemostatic Device；October 31, 2006；CDRH  FDA  [S].

[13]GB/T 16886.1-2022，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[S].