附件：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第21號(hào)）.doc

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫
層析法）注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用雙抗體夾心膠體金免疫層析技術(shù)原理對人尿液中人絨毛膜促性腺激素進(jìn)行體外定性檢測的試劑。

本指導(dǎo)原則不適用于以125I等放射性同位素標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以膠乳顆粒、微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量測定HCG的免疫分析試劑。其他方法學(xué)的試劑注冊可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如人絨毛膜促性腺激素檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，對用于檢測人體樣本中人絨毛膜促性腺激素的含量，臨床上主要用于早孕的輔助診斷的人絨毛膜促性腺激素檢測試劑，管理類別為Ⅱ類。分類編碼為6840。

3.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史以及其他需說明的內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。其中，需注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述

1.1產(chǎn)品綜述

著重描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，包括反應(yīng)原理（如：雙抗體夾心法）和方法學(xué)（如：膠體金免疫層析法），主要原材料（如捕獲/標(biāo)記抗體、標(biāo)記物、固相載體等）的來源及制備方法（如為外購，應(yīng)明確生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），企業(yè)參考品的制備方法等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)，包括分析性能評估、陽性判斷值、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)等。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明；其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

1.2與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、預(yù)期用途、主要組成成分、主要性能指標(biāo)、陽性判斷值及臨床適用范圍等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

2.預(yù)期用途

2.1預(yù)期用途：說明產(chǎn)品用于體外定性檢測人尿液中人絨毛膜促性腺激素。

2.2臨床適應(yīng)證：

人絨毛膜促性腺激素（HCG），是由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。其中α-亞單位為垂體前葉激素所共有；β-亞單位是HCG所特異的。HCG的主要功能就是刺激黃體，有利于雌激素和黃體酮持續(xù)分泌以促進(jìn)子宮蛻膜的形成，使胎盤生長成熟?，F(xiàn)代認(rèn)為HCG是由滋養(yǎng)層過渡型細(xì)胞和合體細(xì)胞產(chǎn)生的。在妊娠的前8周增殖很快，以維持妊娠。在大約孕8周以后，HCG逐漸下降，直到大約20周達(dá)到相對穩(wěn)定。利用HCG雙抗體檢測妊齡女性尿液中的HCG含量，在妊娠早期可快速得知結(jié)果，是輔助診斷的有效手段。臨床上主要用于早孕的輔助診斷。

2.3預(yù)期使用者

預(yù)期使用者寫明是專業(yè)人士使用還是可以用于消費(fèi)者自測。

2.4預(yù)期使用環(huán)境

2.4.1申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)。

2.4.2可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料 

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

常見可預(yù)見危害包括：產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境不達(dá)標(biāo)導(dǎo)致的微生物污染、不正確的廢物處理、皮膚直接接觸產(chǎn)品、產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證不充分、不正確的配方導(dǎo)致的稱量不準(zhǔn)確產(chǎn)品某項(xiàng)性能不達(dá)標(biāo)、采購的原材料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確導(dǎo)致原材料失效、裝配過程組分、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝、說明書的不精確描述或缺失、操作人員的錯(cuò)誤操作、對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當(dāng)、試劑儲(chǔ)存溫度不符合要求導(dǎo)致測定結(jié)果不可靠、樣本儲(chǔ)存溫度或儲(chǔ)存周期不符合要求導(dǎo)致測定結(jié)果不可靠、試劑超過效期使用或試劑污染變質(zhì)、由重復(fù)使用造成的功能惡化、產(chǎn)品包裝不完整造成的產(chǎn)品降解污染、成品運(yùn)輸不當(dāng)?shù)??？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)及其控制清單詳見附表。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

產(chǎn)品各性能指標(biāo)應(yīng)符合YY/T 1164《人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）》的要求。如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

3.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。該產(chǎn)品有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.2.1申請人出具的自檢報(bào)告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度、精密度、檢出限、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)等。申請人應(yīng)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)方案，對各項(xiàng)分析性能進(jìn)行充分評估，可以參考《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》。

如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響。如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。下列各項(xiàng)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)，提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項(xiàng)研究不適用的說明。

建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。

4.2準(zhǔn)確度

申請人可選擇下述兩種方式之一進(jìn)行準(zhǔn)確度研究。

4.2.1方法學(xué)比對

采用申報(bào)試劑與診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)或已上市產(chǎn)品，同時(shí)檢測臨床樣本，比較檢測結(jié)果之間的一致性程度，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評價(jià)。

樣本應(yīng)選擇符合樣本穩(wěn)定性的預(yù)期人群樣本，或參考樣本盤。研究應(yīng)納入一定數(shù)量的陰性和陽性樣本，并注意包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

4.2.2參考物質(zhì)檢測

采用國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品、具有互換性的有證參考物質(zhì)（CRM）或參考測量程序賦值的臨床樣本作為樣本進(jìn)行檢測，分析申報(bào)產(chǎn)品與經(jīng)確認(rèn)結(jié)果的符合情況，評價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度。

4.3精密度

應(yīng)考慮不同樣本濃度、試劑批次、檢測輪次、時(shí)間、操作者、地點(diǎn)等影響因素進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。

用于精密度評價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包括最低檢出限水平、中強(qiáng)濃度水平、陰性水平三個(gè)分析物濃度水平樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.3.1陰性樣本：待測物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性符合率?yīng)為100%（n≥20）。

4.3.2臨界陽性樣本：濃度略高于檢出限的樣本，陽性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

4.3.3中/強(qiáng)陽性樣本：待測物濃度呈中度到強(qiáng)陽性，陽性檢出率為100%（n≥20），且色帶結(jié)果顯色均一。

4.4檢出限

4.4.1檢出限的建立

建議采用系列稀釋的方法進(jìn)行檢出限的確定研究。選擇至少3個(gè)陽性樣本，分別設(shè)置多個(gè)濃度梯度，每個(gè)樣本的每份稀釋濃度梯度重復(fù)檢測不少于20次，將具有95%陽性檢出率的最低濃度作為最低檢出限。

4.4.2檢出限的驗(yàn)證

選擇與檢出限建立不同的至少3個(gè)陽性樣本，對檢出限濃度水平樣本重復(fù)檢測不少于20次，應(yīng)達(dá)到95%陽性檢出率，則建立的檢出限得到驗(yàn)證。

申請人應(yīng)明確檢出限驗(yàn)證中各個(gè)樣本的來源及濃度確認(rèn)的方法信息。

4.5分析特異性

4.5.1交叉反應(yīng)

分別用含500 mIU/mL人促黃體生成素（hLH）、1000 mIU/mL人卵泡刺激素（hFSH）和1000μIU/mL人促甲狀腺素（hTSH）且不含HCG的適宜溶液進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陰性；分別用含500 mIU/mL hLH、1000 mIU/mL hFSH 和1000μIU/mL hTSH 的檢出限附近濃度水平的HCG溶液進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陽性。

4.5.2干擾試驗(yàn)

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。潛在的干擾物質(zhì)主要包括：乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液以及相關(guān)藥物。申請人可采用添加干擾物的樣本進(jìn)行研究，亦可采用有代表性的患者樣本，建議采用包含弱陽性水平在內(nèi)，至少兩個(gè)分析物水平的樣本，在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行干擾試驗(yàn)研究。

4.6高劑量鉤狀效應(yīng)

建議采用高濃度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個(gè)濃度梯度重復(fù)3~5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)人絨毛膜促性腺激素的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的最低濃度或經(jīng)驗(yàn)證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。

5.穩(wěn)定性研究資料

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性以及運(yùn)輸穩(wěn)定性等。申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，同時(shí)應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，如開封穩(wěn)定性。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.陽性判斷值研究資料

申請人應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明陽性判斷值確定的方法或依據(jù)，采用樣本的來源與組成，并提交陽性判斷值的研究資料。

7.其他資料

7.1反應(yīng)體系（如需提供）

反應(yīng)體系研究資料包括樣本量、加樣方式、反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度和濕度等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

7.2主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料主要為生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。對于抗體標(biāo)記和包被工藝，注冊申請人應(yīng)考慮如標(biāo)記pH、抗體標(biāo)記和包被濃度、標(biāo)記時(shí)間、稀釋液選擇、稀釋比例、金標(biāo)墊干燥時(shí)間、NC膜干燥時(shí)間等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價(jià)資料。

如申請人申請的產(chǎn)品聲稱可用于消費(fèi)者自測，則不屬于《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》描述的范圍，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。臨床試驗(yàn)相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

由消費(fèi)者個(gè)人自行使用的體外診斷試劑，在臨床試驗(yàn)時(shí)，除需評價(jià)產(chǎn)品臨床性能外，還應(yīng)包含可用性評價(jià)（含說明書認(rèn)知能力的評價(jià)）及結(jié)果判讀能力評價(jià)。

下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

1.產(chǎn)品臨床性能評價(jià)

1.1試驗(yàn)方法

采用試驗(yàn)體外診斷試劑與境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗(yàn)的方法，對產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評價(jià)?？紤]到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場景，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測可由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員操作，或者由非專業(yè)使用者進(jìn)行檢測。對比試劑應(yīng)由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員操作。

如試驗(yàn)體外診斷試劑檢測由非專業(yè)使用者進(jìn)行檢測，為了實(shí)現(xiàn)盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)按照方案要求順序入組疑似妊娠受試者，不應(yīng)納入已知狀態(tài)的受試者。

如試驗(yàn)體外診斷試劑由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測，則為了充分評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑對于所有目標(biāo)人群及使用場景的適用性，還應(yīng)同時(shí)順序入組不知自身懷孕狀態(tài)、疑似妊娠的非專業(yè)使用者，與經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行試驗(yàn)體外診斷試劑的對比試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)包含陰、陽性樣本。非專業(yè)使用者按照說明書要求完成采樣后，將樣本平均分為兩份，由非專業(yè)使用者和專業(yè)使用者分別進(jìn)行檢測，比較兩者檢測結(jié)果的一致性。非專業(yè)使用者檢測時(shí)除了產(chǎn)品說明書等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應(yīng)接受任何形式的培訓(xùn)和指導(dǎo)。

對比試驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑應(yīng)針對同一份樣本進(jìn)行檢測。應(yīng)對對比試劑的選擇進(jìn)行充分論述，特別是對比試劑靈敏度能否滿足評價(jià)要求、試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑的可比性等，應(yīng)進(jìn)行充分討論。對比試劑檢測過程應(yīng)符合該產(chǎn)品說明書要求。

1.2受試者選擇

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群。

臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行非專業(yè)使用者檢測操作的受試者應(yīng)為不知自身懷孕狀態(tài)、疑似妊娠的人群，且無醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)專業(yè)背景、符合產(chǎn)品預(yù)期適用范圍的人，并能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形。

1.3樣本量

注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)適應(yīng)證的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

入選樣本應(yīng)包含陽性樣本、陰性樣本和弱陽性樣本。

1.4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于2家（含2家）、具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。

1.5臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析

描述性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)對入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、受教育程度和臨床診斷背景信息等。

臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以2×2表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間，并對定性結(jié)果進(jìn)行kappa檢驗(yàn)，以驗(yàn)證兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。

臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者同步臨床診斷結(jié)果或其他檢測試劑檢測結(jié)果等信息進(jìn)行充分的分析。

2.可用性評價(jià)

可用性評價(jià)的目的在于確認(rèn)說明書易讀性以及非專業(yè)使用者按照說明書完成全部檢測流程的能力。入組人群應(yīng)參考“1.2中受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數(shù)建議不少于30例。

可用性評價(jià)中由非專業(yè)使用者按照說明書要求完成采樣、檢測、結(jié)果解讀等全部過程，非專業(yè)使用者采樣后的過程由一位專業(yè)人員觀察并記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)至少包括主要的質(zhì)控點(diǎn)，例如樣本量是否充足、是否可能發(fā)生樣本污染、檢測過程是否正確、結(jié)果判讀是否正確等，特別是過程中遇到的任何困難，應(yīng)詳細(xì)記錄，并給出總體可用性評價(jià)。

上述過程完成后，受試者應(yīng)填寫統(tǒng)一的問卷，以評價(jià)說明書的易讀性，包括樣本采集、檢測過程及結(jié)果判讀等各個(gè)方面，并對產(chǎn)品說明書易讀性進(jìn)行總體評價(jià)。

3.結(jié)果判讀能力評價(jià)

所有參與可用性評價(jià)的受試者應(yīng)針對各種類型檢測結(jié)果進(jìn)行判讀（應(yīng)為檢測后的檢測實(shí)物，可以使用模擬樣本獲得檢測結(jié)果），供判讀的結(jié)果應(yīng)包括陽性、弱陽性、陰性、無效結(jié)果，評價(jià)受試者的判讀正確率。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書中的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

下面對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】 

試劑（盒）名稱由三部分組成。被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或者原理。如：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）。

2.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

2.1用于體外定性檢測人體尿液中人絨毛膜促性腺激素。（第一段）

臨床上主要用于早孕的輔助診斷。該產(chǎn)品可用于消費(fèi)者自測（如適用）。（第二段）

2.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

舉例如下：

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）采用免疫膠體金層析檢測技術(shù)（膠體金是利用氯金酸還原法制備出來的微顆粒，在一定條件下將抗體偶聯(lián)在金顆粒上。檢測時(shí)通過粒子上的抗原-抗體反應(yīng)進(jìn)行特異性識(shí)別）檢測人尿液中的人絨毛膜促性腺激素（HCG）含量。產(chǎn)品檢測線包被HCG單抗/多抗，質(zhì)控線包被羊抗鼠抗體（不限于此宿主類型），膠體金結(jié)合墊中含有配對的HCG抗體標(biāo)記的膠體金顆粒。

檢測時(shí)當(dāng)樣本中存在人絨毛膜促性腺激素時(shí)，先與金標(biāo)抗體反應(yīng)，形成抗原-金標(biāo)抗體復(fù)合物，依靠層析作用在纖維膜上移動(dòng)，運(yùn)行至檢測線時(shí)，遇到包被抗體形成抗體-抗原-金標(biāo)抗體復(fù)合物，并在檢測線上出現(xiàn)一條紅色色帶。無論是否存在人絨毛膜促性腺激素，質(zhì)控線都將出現(xiàn)一條紅色色帶。

4.【主要組成成分】

4.1說明試劑主要組成成分、各組分的名稱、數(shù)量等信息。

4.2建議對包被抗體、標(biāo)記抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡單介紹。

5.【儲(chǔ)存條件及有效期】

明確試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等信息。并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。

6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

6.1樣本是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

6.2建議采用新鮮晨尿。

6.3如不能采用新鮮樣本應(yīng)注明樣本保存條件及期限。

7.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟

7.1試驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件要求。

7.2試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑條/卡/筆開封后注意事項(xiàng)等。

7.3明確樣本加樣時(shí)間、觀察時(shí)間及加樣方法。

8.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

可結(jié)合圖示方法說明陰性、陽性及無效結(jié)果的判讀示例。說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時(shí)需要采取的樣本處理方式。

9.【檢驗(yàn)方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容

9.1本試劑的檢測結(jié)果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

9.2受檢測試劑方法學(xué)的限制，試驗(yàn)人員應(yīng)對陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測結(jié)果綜合判斷，建議對有疑問的陰性結(jié)果可采用其他方法進(jìn)行復(fù)核。

9.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。

9.4對檢測結(jié)果為弱陽性的情況進(jìn)行提示，建議采用其他方法學(xué)對血液樣本進(jìn)行檢測。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：

10.1檢出限：說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹檢出限的確定方法。

10.2重復(fù)性：對同一批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

10.3批間差：對三個(gè)批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

10.4分析特異性

10.4.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)物質(zhì)的情況。

10.4.2干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如乳糜尿、血尿、膽紅素、渾濁的尿液。

10.4.3藥物影響：使用相關(guān)藥物對人絨毛膜促性腺激素檢測結(jié)果的影響，如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。

10.5鉤狀（HOOK）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的最低濃度或經(jīng)驗(yàn)證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。

10.6臨床性能：根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果描述臨床性能。

11.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

11.1本產(chǎn)品僅用于體外診斷。

11.2妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病因尿中HCG含量較高，可能會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤結(jié)果。

11.3更年期病人尿液中存在HCG交叉反應(yīng)物質(zhì)，可引起假陽性結(jié)果。

11.4如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑建議檢測前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開使用，否則會(huì)影響檢測結(jié)果。

11.5應(yīng)明確試紙條/卡/筆插入尿液中的深度不可超過標(biāo)志線，并明確浸入時(shí)間, 說明取出試紙條后應(yīng)平放，以避免吸入過量的尿液。

11.6有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

11.7對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。

11.8本試劑為一次性使用體外診斷試劑，請勿重復(fù)使用。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類子目錄:食品藥品監(jiān)管總局通知242號(hào)[Z].

[2]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[3]國家市場監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第122號(hào)[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第72號(hào)[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）：國家藥監(jiān)局器審中心通告2024年第1號(hào)[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定:國家藥監(jiān)局公告2021年第126號(hào)[Z].

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄:國家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第74號(hào)[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號(hào)[Z].

[12]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[13]YY/T 1164-2021,人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）[S].

附表

可能的風(fēng)險(xiǎn)及其控制清單