附件：C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第19號）.doc

C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒，包括C反應(yīng)蛋白測定試劑盒（常規(guī)）/超敏C反應(yīng)蛋白測定試劑盒/全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各項(xiàng)研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以抗原-抗體反應(yīng)為基本原理的定量測定C反應(yīng)蛋白的測定試劑盒，包括定量標(biāo)記免疫方法（如：電化學(xué)發(fā)光免疫分析法、酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法、直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法等）和免疫比濁法（如免疫透射比濁法、膠乳免疫比濁法）?；谄渌椒ǖ腃反應(yīng)蛋白測定試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另外選擇適合自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為C反應(yīng)蛋白/超敏C反應(yīng)蛋白/全量程C反應(yīng)蛋白；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法/膠乳免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》和《體外診斷試劑分類子目錄》，C反應(yīng)蛋白測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.注冊單元?jiǎng)澐?/p>

按照《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對注冊單元?jiǎng)澐?。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。

4.其他信息還包括術(shù)語縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1.概述

應(yīng)當(dāng)描述C反應(yīng)蛋白測定試劑盒通用名稱及其確定依據(jù)；描述申報(bào)產(chǎn)品管理類別；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；如適用，描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述：應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測需要進(jìn)行校準(zhǔn)，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)。提供不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物，包括生物學(xué)來源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明；其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.2包裝描述

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

境內(nèi)、外已有同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)提供其產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、注冊情況，并列表比較申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面的異同。

3.預(yù)期用途

3.1預(yù)期用途

3.1.1預(yù)期用途：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中C反應(yīng)蛋白的含量。

應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、添加劑(如抗凝劑)、樣本采集及保存裝置等。

3.1.2臨床適應(yīng)證：C反應(yīng)蛋白（CRP）在臨床上主要作為一種非特異性炎癥指標(biāo)；超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）臨床上主要用于評價(jià)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；全量程C反應(yīng)蛋白主要作為一種非特異性炎癥指標(biāo)和用于評價(jià)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

并描述臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

3.1.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。

3.1.4預(yù)期使用者：專業(yè)。

3.2預(yù)期使用環(huán)境

3.2.1申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)。

3.2.2可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

4.其他需說明的內(nèi)容

除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號/備案編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息/備案信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的評估進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的各個(gè)過程的可追溯性。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1申報(bào)產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)情況

該產(chǎn)品目前無適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T1513《C反應(yīng)蛋白測定試劑盒》的要求，性能指標(biāo)主要包括：外觀、試劑空白吸光度（如適用）、分析靈敏度（如適用）、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差；試劑盒內(nèi)若包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，可參考YY/T1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》及YY/T 1652《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》。校準(zhǔn)品性能指標(biāo)至少包括：均勻性；質(zhì)控品性能指標(biāo)至少包括：可接受區(qū)間/值和均勻性。

C反應(yīng)蛋白測定試劑盒已有國家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.3.1申請人出具的自檢報(bào)告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行分析性能評估的研究資料，對于每項(xiàng)分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。分析性能研究的試驗(yàn)方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》。

分析性能評估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)，試驗(yàn)采用的具體試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的名稱、規(guī)格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型、來源、處理方法、基質(zhì)類型及所含物質(zhì)信息等。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)。

4.2適用的樣本類型

本產(chǎn)品適用的樣本類型為人血清、血漿和全血。如果適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價(jià)每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評估。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》等提供溯源資料。

如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，提供在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。賦值方法可參考《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》，如不同檢測設(shè)備的預(yù)期用途、采用的檢驗(yàn)原理和操作原理相同時(shí)，可考慮靶值的轉(zhuǎn)移。

如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

如試劑盒內(nèi)不包括校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)說明所適配校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的制造商。

4.4準(zhǔn)確度

4.4.1正確度

對正確度的評價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

4.4.1.1使用參考物質(zhì)的正確度評價(jià)

采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)。

注：參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認(rèn)的參考品或標(biāo)準(zhǔn)品、參考測量程序賦值的臨床樣本，不可使用除參考測量程序賦值以外的其他情形的企業(yè)參考品。

4.4.1.2比對試驗(yàn)

采用申報(bào)試劑與合理的比較測量程序同時(shí)檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的正確度評價(jià)。比較測量程序可選擇參考測量程序或同類試劑。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對每個(gè)樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析。

4.4.2精密度

精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運(yùn)行、時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.5空白限、檢出限及定量限

4.5.1空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ）的建立

LoB一般由多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計(jì)算獲得；LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進(jìn)行計(jì)算。

LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計(jì)可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其影響條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到固定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個(gè)獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

4.5.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證

LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證，每個(gè)項(xiàng)目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結(jié)果，計(jì)算與4.5.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。4.6分析特異性

申請人可參考相關(guān)研究文獻(xiàn)，并結(jié)合實(shí)際情況分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.6.1交叉反應(yīng)（如適用）

易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體。

4.6.2干擾物質(zhì)

干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響。可采用添加干擾物質(zhì)的臨床樣本進(jìn)行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子等，常見的外源性干擾物質(zhì)包括抗凝劑、常見相關(guān)治療藥物。

資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

4.7 高劑量鉤狀效應(yīng)（如適用）

對于特定方法學(xué)的產(chǎn)品，應(yīng)評估高劑量鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)）并提交研究資料。

建議對多個(gè)高濃度的C反應(yīng)蛋白臨床樣本或混合樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個(gè)梯度稀釋液重復(fù)多份進(jìn)行檢測。明確不產(chǎn)生HOOK效應(yīng)的最高分析物濃度。

4.8測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本一致，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合臨床樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

4.8.1.1線性區(qū)間的建立

當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4.8.1.2線性區(qū)間的驗(yàn)證

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測2次。

4.8.2測量區(qū)間

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.8.3可報(bào)告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間上限濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間，可報(bào)告區(qū)間上限為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)。

4.9試劑空白吸光度（如適用）

用純化水或空白樣本重復(fù)測定2次，計(jì)算試劑空白吸光度（A），應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

4.10分析靈敏度（如適用）

測定一份濃度接近40 mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應(yīng)符合企業(yè)對常規(guī)C反應(yīng)蛋白、全量程C反應(yīng)蛋白規(guī)定要求。

測定一份濃度接近5 mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應(yīng)符合企業(yè)對超敏C反應(yīng)蛋白規(guī)定要求。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。如產(chǎn)品設(shè)定的存儲(chǔ)溫度范圍較寬，方案中選擇多個(gè)有代表性的溫度點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交建立或驗(yàn)證參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料，可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。保證建立單個(gè)參考區(qū)間的樣本數(shù)量符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，不同類型的樣本如無可比性參考區(qū)間應(yīng)分別制定。全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒請參照常規(guī)C反應(yīng)蛋白和超敏Ｃ反應(yīng)蛋白的預(yù)期用途及臨床適應(yīng)證分別納入符合要求的入組人群進(jìn)行參考區(qū)間的研究。

參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如適用）

產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)無需提交；由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)應(yīng)提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

（四）臨床評價(jià)資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價(jià)資料。

如申請人申請的產(chǎn)品超出《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》描述的范圍，或不能證明與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品具有基本等同性，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床試驗(yàn)資料。

全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒，應(yīng)分別對超敏和常規(guī)用途參考區(qū)間的適用人群各納入至少100例樣本進(jìn)行臨床評價(jià)，并對不同的人群進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.【預(yù)期用途】

首段內(nèi)容：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中的C反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合非臨床研究及臨床評價(jià)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。若樣本來源于特殊受試人群（如孕婦、新生兒等），應(yīng)當(dāng)予以明確。

第二段應(yīng)詳細(xì)說明預(yù)期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等（如適用于XX人群的XX疾病的輔助診斷、鑒別診斷、篩查或監(jiān)測等）。

其余段落對被測分析物進(jìn)行背景介紹、說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法；說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況；說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系。

2.【主要組成成分】

2.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分

2.1.1說明各組分的名稱、數(shù)量、裝量。

2.1.2說明各組分中的核心反應(yīng)成分（如抗體、抗原、酶等）、其他生物活性材料（如抗生物素抗體、抗體阻斷劑、鏈霉親和素等）、固相載體（如芯片、硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等）、顯色/發(fā)光物質(zhì)（如吖啶酯等）、基質(zhì)、防腐劑。抗原/抗體等生物活性材料應(yīng)提供其生物學(xué)來源和特性。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

2.1.3多組分試劑盒應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.1.4如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。

2.2 需要但未提供的試劑

對于產(chǎn)品中不包含，但對檢測必需的試劑如單獨(dú)注冊的校準(zhǔn)品/質(zhì)控品、樣本保存液等應(yīng)列明各試劑的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）。

2.3需要但未提供的軟件

若有配合使用的單獨(dú)注冊的軟件，列明軟件名稱、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。

2.4對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品

2.4.1說明濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來源，明確基質(zhì)、防腐劑等。

2.4.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。

2.4.3注明質(zhì)控品的靶值和靶值范圍。

2.4.4若校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值。

2.5如配合使用試劑或軟件正在進(jìn)行注冊（備案），注冊證編號（備案編號）可先留空，在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加。

3.【儲(chǔ)存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個(gè)月。同時(shí)明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線和濕度要求等。

其他段落描述以下內(nèi)容：

明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時(shí)長、凍融次數(shù)、機(jī)載穩(wěn)定性等。

明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見標(biāo)簽。

若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。

若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時(shí)間。

4.【適用儀器】

注明所有適用的儀器，應(yīng)細(xì)化到具體廠家、產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號。并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

5.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：

5.1適用的樣本類型

5.2詳細(xì)描述樣本的采集和保存方法，明確樣本收集過程中的注意事項(xiàng)。

5.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑、樣本保存液等。

5.4若特定樣本不適用或需進(jìn)一步處理后使用，需明確。

5.5樣本穩(wěn)定性。明確能夠保證樣本穩(wěn)定保存的條件。如需凍存，應(yīng)明確凍存條件和凍融次數(shù)。

以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

6.【檢驗(yàn)方法】

6.1樣本的處理。詳細(xì)描述樣本的處理方式和步驟，需要稀釋的樣本應(yīng)明確稀釋液種類及稀釋比例。若處理后樣本無法即刻進(jìn)行檢測，還應(yīng)明確處理后樣本的保存條件和時(shí)間。

6.2試劑配制。各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

6.3反應(yīng)步驟、反應(yīng)體系和參數(shù)設(shè)置。詳細(xì)描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗(yàn)條件，如pH值、時(shí)間、溫度、波長等。明確樣本和檢測過程中各組分的用量體積。

6.4明確試驗(yàn)過程中必須注意的事項(xiàng)。

6.5校準(zhǔn)程序。詳細(xì)描述校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用、校準(zhǔn)曲線的繪制過程，明確校準(zhǔn)周期。

6.6質(zhì)量控制程序。詳細(xì)描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

6.7試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取。包括對每個(gè)系數(shù)及對每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

7.【參考區(qū)間】

全量程C反應(yīng)蛋白包含不同的預(yù)期用途，應(yīng)分別描述；并簡要說明建立或驗(yàn)證參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

8.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

依據(jù)參考區(qū)間對檢測結(jié)果進(jìn)行解釋說明；說明在何種情況下需要進(jìn)行復(fù)測或確認(rèn)試驗(yàn)。說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

9.【檢驗(yàn)方法的局限性】

9.1說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

9.2操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，對操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。

9.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。

某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無法與抗體結(jié)合；C反應(yīng)蛋白抗原隨著樣本放置時(shí)間的延長和外界溫度上升逐漸降解無法被抗體識別；不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、樣本中被測物質(zhì)濃度過低等均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

此項(xiàng)內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價(jià)資料的總結(jié)，應(yīng):

10.1概括描述每項(xiàng)分析性能研究如正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)、測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、試劑空白吸光度、分析靈敏度等適用項(xiàng)目的研究方法和結(jié)果。

10.2概括描述臨床評價(jià)包括免于臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)和臨床試驗(yàn)的方法和結(jié)果。

11.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

11.1本品僅用于體外診斷。

11.2有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

11.3建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度等。

11.4對采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用高脂乳糜樣、黃疸、高類風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無干擾。

11.5對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

11.6其他有關(guān)C反應(yīng)蛋白測定試劑盒的注意事項(xiàng)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件。

三、參考文獻(xiàn)

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[4]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

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[15]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄:國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

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[18]國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委公告2022年第28號[Z].

[19]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）:國家藥監(jiān)局器審中心通告2024年第1號[Z].

[20]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].