附件：唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第19號(hào)）.doc

唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)審查
指導(dǎo)原則（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）用于體外定量測(cè)定人體樣本（血清、血漿或其他樣本）中唾液酸的含量。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和變更注冊(cè)的產(chǎn)品。

目前唾液酸（SA）含量的測(cè)定方法主要有采用丙酮酸氧化酶或者乳酸脫氫酶的酶促分析方法。

1.丙酮酸氧化酶法

原理：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶（NANA-醛縮酶）的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸在丙酮酸氧化酶作用下生成H2O2，借助于Trinder反應(yīng)，在POD作用下生成有色醌，引起540nm波長(zhǎng)下吸光度的上升。通過(guò)測(cè)定其540nm波長(zhǎng)下的吸光度變化，與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

2.乳酸脫氫酶法

原理：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶（NANA-醛縮酶）的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶（LDH）作用下生成乳酸和NAD+，引起340nm波長(zhǎng)下吸光度的下降。通過(guò)測(cè)定340nm波長(zhǎng)下的吸光度變化，與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則適用于測(cè)定中間產(chǎn)物丙酮酸在酶作用下的氧化、還原反應(yīng)，通過(guò)在特定波長(zhǎng)處吸光度的變化，計(jì)算唾液酸的含量，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行唾液酸定量測(cè)定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。其他方法學(xué)的唾液酸測(cè)定試劑注冊(cè)可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫(xiě)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測(cè)物質(zhì)的名稱，如唾液酸；第二部分：用途，如測(cè)定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如乳酸脫氫酶法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。

2.分類(lèi)依據(jù)

根據(jù)2013版《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，唾液酸測(cè)定試劑產(chǎn)品類(lèi)別為：Ⅱ-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的試劑，管理類(lèi)別為第二類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

按照《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對(duì)注冊(cè)單元?jiǎng)澐?。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊(cè)單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測(cè)試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括章節(jié)目錄、概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史、其他需說(shuō)明的內(nèi)容等。

1.概述

應(yīng)描述唾液酸測(cè)定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品屬于II-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的試劑，管理類(lèi)別為第二類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)（如適用），如申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

技術(shù)原理包括反應(yīng)原理，方法學(xué)，測(cè)量方法，信號(hào)處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）的描述。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明；其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。

2.2包裝描述

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間、臨床應(yīng)用情況等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3.預(yù)期用途

3.1預(yù)期用途：說(shuō)明產(chǎn)品用于體外定量測(cè)定人體樣本中唾液酸的含量，應(yīng)明確具體的樣本類(lèi)型如血清、血漿等，適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

臨床適應(yīng)證：唾液酸又稱為神經(jīng)氨酸，通常由不同的糖苷鍵連接在糖蛋白和糖脂的非還原端。為N-乙酰神經(jīng)胺酸或任何其酯或其醇羥基的衍生物，位于細(xì)胞膜糖蛋白側(cè)鏈末端，是細(xì)胞膜表面受體的重要組成部分。唾液酸普遍存在于人體內(nèi)，唾液酸是神經(jīng)節(jié)苷脂的傳遞遞質(zhì)，是大腦的組成部分，且在腦中的含量最高。唾液酸還可以阻止病菌入侵，是流感病毒的受體，是流感病毒結(jié)合在黏液細(xì)胞中的結(jié)合位點(diǎn)。在發(fā)生各種炎癥性疾病及惡性腫瘤疾病時(shí)增高[1]。唾液酸測(cè)定試劑盒作為II類(lèi)體外診斷試劑申報(bào)時(shí)臨床上主要作為一種非特異性炎癥的檢測(cè)指標(biāo)。

臨床適應(yīng)證應(yīng)鑒別疾病等的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對(duì)于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。

預(yù)期使用者：專業(yè)人員。

3.2預(yù)期使用環(huán)境

提供申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)及可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）等。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史（如適用）。

5.其他需說(shuō)明的內(nèi)容

除申報(bào)產(chǎn)品外，還需提供檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等的基本信息，并說(shuō)明其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用。

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置；對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。唾液酸測(cè)定試劑作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、準(zhǔn)確度/正確度、線性、精密度、試劑空白、分析靈敏度等。如有組合注冊(cè)的校準(zhǔn)品，校準(zhǔn)品主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、水分含量（干粉適用）、均勻性等。如有組合注冊(cè)的質(zhì)控品，質(zhì)控品主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。

3.2檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告?？商峤痪哂凶詸z能力的注冊(cè)申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

4.分析性能研究

申請(qǐng)人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評(píng)估資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的研究都應(yīng)提供研究方案，方案應(yīng)包括研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。并按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試劑的分析性能評(píng)估。分析性能研究的方法，可以參考《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》以及國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評(píng)估的文件開(kāi)展。

分析性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、試驗(yàn)用樣本類(lèi)型及定值方法等。用于分析性能評(píng)估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說(shuō)明書(shū)描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說(shuō)明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。對(duì)于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.2適用的樣本類(lèi)型

如果試劑適用于多種樣本類(lèi)型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類(lèi)型（如血清和血漿），可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究；對(duì)于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應(yīng)對(duì)每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。

如校準(zhǔn)品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

4.4正確度

對(duì)測(cè)量正確度的評(píng)價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測(cè)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測(cè)系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。唾液酸測(cè)定試劑暫無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和國(guó)際參考品，申請(qǐng)人可采用方法學(xué)比對(duì)的方式或回收試驗(yàn)的方法進(jìn)行研究。

4.5精密度

應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白限、檢出限和定量限

定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請(qǐng)人可參考《定量檢測(cè)試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》以及國(guó)內(nèi)外相關(guān)文件根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進(jìn)行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說(shuō)明。

4.7分析特異性

申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響。建議結(jié)合唾液酸測(cè)定試劑適用樣本類(lèi)型、反應(yīng)體系的具體特點(diǎn)研究潛在的干擾的物質(zhì)。常見(jiàn)的干擾的物質(zhì)包括但不限于以下物質(zhì)，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

潛在的常見(jiàn)內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。

潛在的常見(jiàn)外源性干擾物質(zhì)應(yīng)包含藥物及其代謝物（抗病毒藥物），已有文獻(xiàn)報(bào)道唾液酸是人體內(nèi)細(xì)菌和病毒的受體，病原體通過(guò)和宿主中的唾液酸結(jié)合在宿主細(xì)胞中增殖。一些抗病毒藥物通過(guò)靶向宿主唾液酸和靶向病毒與受體結(jié)合的區(qū)域來(lái)抗病毒，如唾液酸裂解酶類(lèi)和唾液酸衍生物類(lèi)抗病毒藥物?？共《舅幬飱W司他韋是一種唾液酸酶抑制劑，通過(guò)抑制從宿主細(xì)胞上釋放病毒所必需的唾液酸酶從而阻止病毒感染的傳播，已在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。

4.8線性區(qū)間及可測(cè)量區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。

4.8.2測(cè)量區(qū)間

測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。

如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。測(cè)量區(qū)間的研究可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)采用合適的方法進(jìn)行研究。

4.9試劑空白

試劑空白包括試劑空白吸光度與試劑空白吸光度變化率（如適用）。在特定溫度、波長(zhǎng)、光徑條件下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）或一段時(shí)間（t）后的吸光度（A2），A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值；計(jì)算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）（t為測(cè)量時(shí)間間隔）即為試劑空白吸光度變化率。

4.10分析靈敏度

用已知濃度的樣本進(jìn)行測(cè)試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

5.參考區(qū)間確定資料

申報(bào)產(chǎn)品可以建立自己的參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間，但都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測(cè)以及統(tǒng)計(jì)分析方法等。可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證。因唾液酸在不同人群中的意義不一致，應(yīng)對(duì)不同年齡段和不同性別的人群的參考區(qū)間進(jìn)行顯著性分析，如有必要因建立不同人群的參考區(qū)間。

6.穩(wěn)定性研究

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性以及運(yùn)輸穩(wěn)定性等。申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，同時(shí)應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、過(guò)程、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

6.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性（凍干粉）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及機(jī)載穩(wěn)定性研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

7.    其他資料

7.1反應(yīng)體系（如需提供）

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

7.2 主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書(shū)，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料主要為生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，該項(xiàng)目已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；如預(yù)期用途超出豁免目錄中的描述，也應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒（酶法）說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：唾液酸測(cè)定試劑盒（乳酸脫氫酶法）

2.【包裝規(guī)格】

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量（如：××mL；××人份）；

2.2帶有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品應(yīng)明確標(biāo)識(shí)；

2.3不得多于產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格；

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿或全血等樣本中的唾液酸的含量，臨床上可作為一種非特異性炎癥指標(biāo)之一。同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.2唾液酸異常情況常見(jiàn)于哪些疾病，陰性或陽(yáng)性、升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

3.3作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料中提供有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的文獻(xiàn)資料，并將文獻(xiàn)名稱列入說(shuō)明書(shū)的參考文獻(xiàn)中。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

例如：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在NANA-醛縮酶的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶（LDH）作用下生成乳酸和NAD+，引起340nm波長(zhǎng)下吸光度的下降。通過(guò)測(cè)定340nm波長(zhǎng)下的吸光度變化，與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

5.【主要組成成分】

5.1對(duì)于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

5.1.1說(shuō)明名稱、數(shù)量及裝量，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

5.1.2對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.1.3如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。

5.2對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.3對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（若配有）：

5.3.1說(shuō)明校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來(lái)源，明確基質(zhì)、防腐劑等。

5.3.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別（如有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)，應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)）。

5.3.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值和可接受范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

7.1說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

7.2應(yīng)寫(xiě)明具體儀器型號(hào)。

8.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

8.1適用的樣本類(lèi)型。

8.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.4能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

8.5重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

樣本類(lèi)型、處理、保存期限及保存條件（短期、長(zhǎng)期）和運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，又能與LDH及NADH或NAD+形成復(fù)合物。從而抑制催化的還原或氧化反應(yīng)。應(yīng)明確避免使用的提示）。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)；

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)；

9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制；

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法，超出線性范圍的樣本應(yīng)進(jìn)行稀釋。

10.【參考區(qū)間】

分別說(shuō)明不同人群的參考區(qū)間，如不同的樣本類(lèi)型參考區(qū)間不一致，應(yīng)分開(kāi)描述。此部分內(nèi)容應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

12.1說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。唾液酸存在于天然食物如燕窩、母乳、雞蛋、牛奶中，攝入以上食物可能會(huì)使血樣中唾液酸的含量短暫性升高，影響檢測(cè)結(jié)果。

12.2說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（內(nèi)源性干擾和外源性干擾）等，并量化干擾結(jié)果。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，如空白限、檢出限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說(shuō)明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果及應(yīng)急處理措施。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考值范圍或方法學(xué)）。

14.4有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)。但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.5樣本：對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.6其他有關(guān)唾液酸含量測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻(xiàn)】

應(yīng)當(dāng)注明在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]郜金榮.分子生物學(xué)[M]:化學(xué)工業(yè)出版社,2011.

[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心通告2022年第32號(hào)[Z].

[3]王夢(mèng)花,林小仙,琚萌萌等.唾液酸的制備和生物活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2022,41（09）:600-604.

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心通告2022年第36號(hào)[Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄: 國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].

[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第74號(hào)[Z].

[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第72號(hào)[Z].

[8]國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心. 體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心通告2024年第1號(hào)[Z].