附件：流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑（第一、二類）注冊審查指導(dǎo)原則 （2024年修訂版）（2024年第19號）.doc

流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑（第一、二類）注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑（第一、二類）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑（第一、二類）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則中“流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑”是指標(biāo)記有熒光類物質(zhì)（如熒光素、量子點(diǎn)等）、針對各類血細(xì)胞或組織細(xì)胞分化抗原的抗體試劑以及相關(guān)的質(zhì)控品和校準(zhǔn)品，這些抗體與血細(xì)胞或組織細(xì)胞的各類抗原分子特異性結(jié)合，與相應(yīng)流式細(xì)胞儀配套使用，對人血液、骨髓液、其他體液或組織標(biāo)本中的被標(biāo)記細(xì)胞或分子進(jìn)行分類和計(jì)數(shù)。由于多方面差異，本文內(nèi)容將不包括預(yù)期用途為利用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行特異性目的細(xì)胞分選的檢測試劑。流式細(xì)胞分析介紹詳見附件。

本指導(dǎo)原則適用于第一、二類流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑產(chǎn)品，其中第一類產(chǎn)品的備案資料根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《國家藥監(jiān)局關(guān)于第一類醫(yī)療器械備案有關(guān)事項(xiàng)的公告》的要求采用本指導(dǎo)原則適用內(nèi)容。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。單色試劑通用名稱建議采取以下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱+檢測試劑（盒）（流式細(xì)胞儀法-熒光素）。多色試劑的命名可以結(jié)合靶抗原、目標(biāo)細(xì)胞或組織、熒光素及臨床預(yù)期用途等信息綜合進(jìn)行判斷，可采用如下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱1、2、3+檢測試劑（盒）（流式細(xì)胞儀法-熒光素），如有其它情形應(yīng)詳細(xì)描述命名確定依據(jù)。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》和《體外診斷試劑分類規(guī)則》規(guī)定按照第一、二類管理的流式細(xì)胞儀配套用體外診斷試劑。分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》中體外診斷試劑注冊單元劃分相關(guān)要求。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個包裝規(guī)格的標(biāo)識（如貨號、器械唯一標(biāo)識等）和描述說明。

5.既往溝通記錄

在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對申報(bào)產(chǎn)品以會議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊申報(bào)相關(guān)。應(yīng)提交相關(guān)溝通記錄。

6.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進(jìn)行說明。注冊申請人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

風(fēng)險管理資料應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險分析。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況充分考慮影響檢測結(jié)果的各種因素，并采用合理的控制措施，綜合評估風(fēng)險是否可接受，形成風(fēng)險管理資料。

風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：

預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計(jì)開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對特定的樣本類型驗(yàn)證。

性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。

不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。

可能的使用錯誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。

與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。

該類產(chǎn)品的技術(shù)要求主要包括：準(zhǔn)確度、線性、精密度、染色穩(wěn)定性等相關(guān)指標(biāo)，具體要求的設(shè)置應(yīng)參考相關(guān)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如有）執(zhí)行，建議產(chǎn)品技術(shù)要求不低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。

如注冊單元中包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，至少包含校準(zhǔn)品的正確度、均勻性等，質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果、均勻性等。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提交按產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行檢驗(yàn)的檢驗(yàn)報(bào)告，可以是申請人的自檢報(bào)告，也可以是委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。檢驗(yàn)用產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性，其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

5.分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的試劑的所有性能驗(yàn)證的研究資料，分析性能評估應(yīng)包括但不限于樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值、準(zhǔn)確度、精密度、空白限、檢出限及定量限（如適用）、分析特異性、線性范圍等項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估。

對于每項(xiàng)分析性能的評估，都應(yīng)包括具體研究目的、試驗(yàn)方法、原始數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析過程及結(jié)果。相關(guān)基本信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述，包括試驗(yàn)地點(diǎn)，試驗(yàn)采用的具體試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的名稱、規(guī)格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型、來源、處理方法、基質(zhì)類型及所含物質(zhì)信息等。對用于多色流式細(xì)胞分析的試劑（如CD3/CD4/CD8淋巴細(xì)胞亞群檢測試劑），其待測每個指標(biāo)（如CD3、CD4和CD8三個指標(biāo)）及主要組合形式的所有分析性能均應(yīng)分別進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。分析性能評估的試驗(yàn)方法可以參考國內(nèi)或國外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。應(yīng)采用一個或多個機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測方法、反應(yīng)條件控制、信號處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險分析對已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對某一檢測項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。

如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估。

5.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。

樣本穩(wěn)定性主要考慮染色前和染色后穩(wěn)定性，前者是指樣本采集后至染色（標(biāo)記）前的穩(wěn)定性，后者是指染色（標(biāo)記）后到上機(jī)分析前的穩(wěn)定性。樣本染色前、染色后穩(wěn)定性需結(jié)合試劑的穩(wěn)定性研究綜合進(jìn)行考慮，建議在試劑實(shí)時（效期）穩(wěn)定性的終止日期后開展樣本穩(wěn)定性的研究，這樣可以代表最差條件的穩(wěn)定性?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)選擇多個時間點(diǎn)，每間隔一定的時間段對采集樣本或標(biāo)記后樣本進(jìn)行陽性細(xì)胞比例（或絕對數(shù)）和/或熒光強(qiáng)度變化率（以熒光強(qiáng)度報(bào)告結(jié)果時）的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)樣本染色前和染色后的合理保存條件和有效期。

5.2適用的樣本類型

應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如果選擇具有代表性的樣本類型代替其他可比的樣本類型進(jìn)行分析性能評估，應(yīng)說明原因并提供證據(jù)支持。

應(yīng)以列表形式說明各項(xiàng)分析性能評估中使用的樣本類型及其來源。

5.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)提交詳細(xì)的溯源資料。

如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。

5.4準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價主要包括：與參考物質(zhì)的偏差分析和方法學(xué)比對兩種方法，申請人可根據(jù)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件或指導(dǎo)原則以及實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

5.4.1參考物質(zhì)的檢測及偏倚情況

使用參考物質(zhì)（包括具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本）進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對相應(yīng)參考物質(zhì)檢測結(jié)果的偏差情況。

5.4.2方法學(xué)比對

采用國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時檢測一批樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對臨床樣本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。方法學(xué)比對時，申請人應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行申報(bào)試劑和參比試劑產(chǎn)品說明書的要求，著重注意質(zhì)量控制、樣本采集及處理、試驗(yàn)參數(shù)設(shè)置等事項(xiàng)；濃度分布范圍及可接受標(biāo)準(zhǔn)、合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等要素均應(yīng)在注冊文件中予以說明。

5.5精密度

精密度是指在規(guī)定的檢測條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果間的一致程度，本類試劑的精密度評價主要考慮陽性細(xì)胞的百分率（或細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果）和/或熒光強(qiáng)度（以熒光強(qiáng)度報(bào)告結(jié)果時）。建議采用多個水平的質(zhì)控物質(zhì)用于陽性細(xì)胞的百分率或細(xì)胞計(jì)數(shù)精密度的評價，各個濃度均應(yīng)在試劑盒的線性范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常包括該檢測指標(biāo)的正常范圍、異常低值和高值樣本。申請人可根據(jù)不同情況，采用質(zhì)控品、特定細(xì)胞株、正?；虍惓Ｈ巳簶颖緛碜鼍芏仍u估。

對于質(zhì)控品或校準(zhǔn)品的精密度評價，應(yīng)包括其所有質(zhì)控或校準(zhǔn)項(xiàng)目，如熒光信號及散射光要求等。

在進(jìn)行精密度評價時，除申報(bào)試劑本身的影響外，還應(yīng)對操作者、適用機(jī)型及試驗(yàn)地點(diǎn)等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。申請人應(yīng)制定合理的精密度評價方案，例如：在每個適用機(jī)型上進(jìn)行至少20天（工作日）的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整運(yùn)行，每天內(nèi)兩次運(yùn)行間的時間間隔不少于3小時，從而對批內(nèi)/批間、日間、運(yùn)行內(nèi)/運(yùn)行間、不同操作者間的精密度以及各變量綜合的總精密度進(jìn)行評價。

5.6空白限、檢出限與定量限（如適用）

應(yīng)參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件或指導(dǎo)原則評估試劑的空白限、檢出限與定量限，并提交研究資料。

5.7分析特異性

5.7.1采用多種方法對申報(bào)抗體與靶抗原結(jié)合的特異性驗(yàn)證研究，如采用競爭性抑制法、抗體與抗原純品的結(jié)合研究、免疫印跡技術(shù)或胞膜抗原的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)等方法對抗原抗體結(jié)合的特異性進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證；有關(guān)靶抗原的細(xì)胞或組織分布特異性的研究，如抗體與不同細(xì)胞系的反應(yīng)譜等。

5.7.2交叉反應(yīng)性：通過試驗(yàn)或風(fēng)險分析驗(yàn)證所申報(bào)抗體除與目標(biāo)抗原的結(jié)合外，是否與樣本中可能存在其他內(nèi)生或外源物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，如：與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些藥物等。

5.7.3干擾：本處所指的干擾是指經(jīng)過生產(chǎn)商指定的樣本處理方法后，檢測時是否還存在其他影響結(jié)果的干擾因素或干擾物質(zhì)。如有，生產(chǎn)商應(yīng)進(jìn)行說明并驗(yàn)證（使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗(yàn)證）；另外，亦建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（最差條件）條件下進(jìn)行評價。

5.8線性范圍

本類產(chǎn)品線性主要包括稀釋細(xì)胞濃度范圍和標(biāo)記抗體陽性細(xì)胞的百分率范圍兩種線性范圍。申請人可根據(jù)實(shí)際需要及以往的研究習(xí)慣自行選擇其中一種對線性的要求進(jìn)行驗(yàn)證。申請人應(yīng)對每個測量參數(shù)建立合理的線性范圍，在建立一個參數(shù)的線性范圍時，應(yīng)該盡量將預(yù)期測定范圍加寬，在合理范圍內(nèi)選擇7～11個濃度水平，每個水平2～4份復(fù)制液，取每個濃度水平重復(fù)測量的均值用于線性回歸分析，依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出最寬的線性范圍，如采用回歸方法統(tǒng)計(jì)線性分析的結(jié)果，則擬合回歸直線的判定系數(shù)（R2）應(yīng)不小于0.95。

建立稀釋細(xì)胞濃度線性范圍時，所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，建議采用混合血漿或自體血漿進(jìn)行稀釋，同時應(yīng)考慮多倍稀釋可能造成的基質(zhì)效應(yīng)。對于標(biāo)記抗體陽性細(xì)胞百分率的線性范圍，建議申請人選擇經(jīng)確認(rèn)的陽性細(xì)胞株和陰性細(xì)胞株按照恒定的細(xì)胞總數(shù)將兩種細(xì)胞進(jìn)行不同比率的混合，陽性細(xì)胞數(shù)與陰性細(xì)胞數(shù)比例可以從0%到100%不等，從而確認(rèn)合理的有關(guān)陽性細(xì)胞百分率的線性范圍。

6.穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時穩(wěn)定性（有效期）、高溫加速破壞穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、凍融次數(shù)限制（如適用）等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》的相關(guān)要求進(jìn)行研究。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

7.參考區(qū)間

研究資料應(yīng)詳細(xì)描述用于參考區(qū)間確定參考人群的地域、年齡、性別、種族等特征，并對統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行詳細(xì)解釋?？梢詤⒖紘鴥?nèi)或國外有關(guān)參考區(qū)間制定的指南文件推薦的方法進(jìn)行。不同種族、年齡或性別人群如有明顯差異應(yīng)分別進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析并設(shè)置不同的參考區(qū)間。

8.其他資料

8.1三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

8.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，如申請?jiān)噭┮蚜腥搿睹庥?a href="http://www.plaba.cn/service/n104.html" target="_blank" >臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評價。

如申請?jiān)噭┪戳腥搿睹庥谂R床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，或申請人無法按要求開展臨床評價的，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開展臨床試驗(yàn)。

下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.樣本量要求

應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中樣本量的相關(guān)要求。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

對于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑，第二類產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、新研制產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。建議在國內(nèi)不同城市選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，盡量使各機(jī)構(gòu)的臨床樣本有一定地域代表性；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須具有流式細(xì)胞儀專業(yè)的技術(shù)人員及相應(yīng)的儀器設(shè)備，確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。試驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。流式細(xì)胞儀檢測的專業(yè)性較強(qiáng)，試驗(yàn)操作人員須接受過流式細(xì)胞儀技術(shù)的專業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)過考核合格后上崗，具備實(shí)驗(yàn)室檢測和臨床病情相結(jié)合的流式細(xì)胞儀相關(guān)的檢測經(jīng)驗(yàn)。

3.臨床試驗(yàn)研究方法

3.1境內(nèi)已有同類試劑批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的臨床研究：

選擇中國境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效。

3.2境內(nèi)尚無同類試劑批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品臨床研究：

可以選擇國外已上市、普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用考核試劑與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與對照試劑等效。同時，還應(yīng)結(jié)合每個患者的臨床病情對申報(bào)試劑的檢測結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，如有必要，需對研究對象進(jìn)行相關(guān)的跟蹤監(jiān)測研究，以綜合評價申報(bào)試劑的檢測結(jié)果，驗(yàn)證其與臨床病情的一致性。

4.試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

5.受試者選擇

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）。

絕大多數(shù)采用流式細(xì)胞儀方法檢測的血細(xì)胞或組織細(xì)胞抗原對于疾病診斷的靈敏度和特異性較低，與器官/組織定位、疾病良惡性區(qū)分以及與病情的進(jìn)展程度雖有一定關(guān)聯(lián)但多無明確的量值-病情相關(guān)關(guān)系，而且，多數(shù)情況下，該類試劑在用于病變的診療時需要多個標(biāo)記物組合檢測才能體現(xiàn)其臨床意義。因此，在進(jìn)行臨床研究時，除有針對性選擇目的性較強(qiáng)的病例外，還應(yīng)選擇部分其他相關(guān)的抗原表達(dá)類似或需鑒別診斷的病例。

6.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

7.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

數(shù)據(jù)分析時，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異或與臨床方案中的標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)偏差的樣本，臨床試驗(yàn)研究人員應(yīng)對差異原因進(jìn)行合理分析，包括樣本處理、檢測操作、設(shè)門/分析過程中可能出現(xiàn)的干擾或錯誤，差異樣本亦可能由于樣本的個體差異所致。如果經(jīng)綜合分析無法確認(rèn)差異原因，且偏差樣本有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則應(yīng)進(jìn)行必要的重復(fù)檢測并采用公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法或第三方試劑進(jìn)行復(fù)核。

8.統(tǒng)計(jì)方法

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、生存分析、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對于對比試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對試驗(yàn)試劑和對照試劑的兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，如適用，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸方程斜率（b）及y軸截距（a）等指標(biāo)。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價試驗(yàn)試劑與對照試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

9.臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

9.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

9.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

9.1.2受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量的估算。

9.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

9.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

9.2具體的臨床試驗(yàn)情況

9.2.1考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息；考核試劑該批次自檢或經(jīng)其他機(jī)構(gòu)檢測合格情況；參比試劑的境內(nèi)外批準(zhǔn)情況等信息。

9.2.2對各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

9.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況。

9.2.4具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

9.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

9.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

9.3.2相關(guān)性和一致性分析

可以采用線性回歸的方式驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式列出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

另外考慮到某些檢測指標(biāo)在不同的樣本濃度區(qū)間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關(guān)要素為依據(jù)分組并對各組數(shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。

9.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

10.接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要求

如進(jìn)口產(chǎn)品提交境外臨床試驗(yàn)資料作為臨床評價資料時，其境外臨床試驗(yàn)資料需滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)操作方法、檢測結(jié)果解釋以及相關(guān)注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊申報(bào)的重要文件之一。流式細(xì)胞儀檢測專業(yè)性較強(qiáng)，對產(chǎn)品說明書的編制進(jìn)行必要的指導(dǎo)顯得更為重要。該類產(chǎn)品說明書除對抗體試劑做必要的介紹外，還應(yīng)對樣本采集、樣本處理及保存、儀器校準(zhǔn)、檢測質(zhì)量控制、結(jié)果分析等相關(guān)步驟作詳細(xì)描述，以保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。最小銷售單元標(biāo)簽樣稿內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性及完整性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求及流式細(xì)胞分析的特性，下面對流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容作詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

單色試劑通用名稱建議采取以下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱+檢測試劑（盒）（流式細(xì)胞儀法-熒光素）。多色試劑的命名可以結(jié)合靶抗原、目標(biāo)細(xì)胞或組織、熒光素及臨床預(yù)期用途等信息綜合進(jìn)行判斷，可采用如下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱1、2、3+檢測試劑（盒）（流式細(xì)胞儀法-熒光素），如有其它情形應(yīng)詳細(xì)描述命名確定依據(jù)。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預(yù)期用途】

第一段內(nèi)容詳細(xì)說明檢測的分析物、檢測類型、樣本類型，第二段應(yīng)詳細(xì)說明預(yù)期用途，其余段落對被測分析物進(jìn)行背景介紹、說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況、說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法、說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系等。應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1適用的樣本類型：如血液、骨髓液、其他體液或組織細(xì)胞等，并明確對所需抗凝劑的要求。

3.2待測靶抗原的特征簡介，如分子結(jié)構(gòu)、分子量、產(chǎn)生和代謝主要途徑、表達(dá)細(xì)胞等。

3.3與被檢標(biāo)志物相關(guān)的臨床背景介紹、正常表達(dá)情況、異常表達(dá)的主要疾病等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度信息。生物活性物質(zhì)應(yīng)說明其生物學(xué)來源、活性及其他特性。說明主要是對特定熒光素標(biāo)記的抗體特征的描述，應(yīng)包括抗體特異性，雜交瘤細(xì)胞，免疫球蛋白特征，熒光激發(fā)及發(fā)射波長，偶聯(lián)的熒光素，抗體濃度以及其他非抗體成分組成及濃度。如包括多種不同熒光素標(biāo)記的抗體，則應(yīng)對不同的抗體分別列表詳述上述特征。

5.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.3試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性。質(zhì)控品應(yīng)注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

5.4建議將檢測需要但本試劑盒未提供的主要材料進(jìn)行列舉：如與之配套使用的紅細(xì)胞溶解試劑、稀釋劑等，并列明其產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）。

5.5若有配合使用的單獨(dú)注冊的軟件，列明軟件名稱、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。

6.【儲存條件及有效期】

6.1說明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等有關(guān)試劑保存的重要信息。

6.2若試劑盒各組分的保持條件不一致，應(yīng)分別描述。若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。

6.3明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見標(biāo)簽。

7.【適用儀器】

說明所有適用的儀器及型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。

8.【樣本要求】

樣本采集和處理的目標(biāo)是獲得均勻的單細(xì)胞或其他生物微粒的懸液，同時必須盡量保證其活力和完整性。樣本操作不宜過度，避免對其結(jié)構(gòu)和抗原性造成破壞。故對于流式細(xì)胞分析而言，樣本處理對試驗(yàn)結(jié)果至關(guān)重要，應(yīng)盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對試驗(yàn)造成的影響。

在產(chǎn)品說明書中應(yīng)重點(diǎn)對以下內(nèi)容予以明確：

8.1適用的樣本類型、所需的樣本量、采樣方法（對抗凝劑或抗凝管的要求）及樣本采集的注意事項(xiàng)，盡量引述相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

8.2樣本處理：溶血洗滌（或非洗滌）、細(xì)胞分離和提純描述、離心和固定等方法；樣本保存、轉(zhuǎn)運(yùn)的條件和方法。

8.3染色前穩(wěn)定性：即采樣后在合理的保存條件下，多長時間內(nèi)必須進(jìn)行抗體標(biāo)記（染色）；如果不同抗凝劑樣本的穩(wěn)定時間有差異，則應(yīng)分別進(jìn)行闡述。

8.4染色后穩(wěn)定性：即樣本在完成抗體標(biāo)記后至上機(jī)分析前可以穩(wěn)定保存的條件及期限，最好結(jié)合染色前穩(wěn)定性的要求對上機(jī)分析前的穩(wěn)定性進(jìn)行綜合闡述。

8.5避免使用的樣本類型，如有微生物污染、乳糜、凝集或細(xì)胞活力不達(dá)標(biāo)準(zhǔn)等，在一般情況下應(yīng)避免使用上述樣本，除非樣本有不可替代性，則應(yīng)說明處理該種樣本的方法，并應(yīng)在結(jié)果報(bào)告時明示。

8.6達(dá)到最佳染色效果所要求的目標(biāo)細(xì)胞濃度、計(jì)數(shù)方法及相關(guān)注意事項(xiàng)。

8.7樣本處理過程可能對細(xì)胞活性造成一定影響而導(dǎo)致活性細(xì)胞的比例降低，如果細(xì)胞活性對試驗(yàn)結(jié)果的解釋非常重要，生產(chǎn)商需提供細(xì)胞活性的評估方法，避免非活性細(xì)胞的非特異性結(jié)合從而影響檢測結(jié)果。

8.8優(yōu)化為最佳染色效果所需注意的重要信息；其他有關(guān)樣本采集、處理及保存的注意事項(xiàng)。

9.【檢驗(yàn)方法】

對于流式細(xì)胞分析而言，試驗(yàn)操作步驟對試驗(yàn)結(jié)果的影響至關(guān)重要，因此，應(yīng)詳細(xì)說明達(dá)到最佳染色效果的試驗(yàn)操作各個步驟，包括：

9.1試劑使用條件：溫度/濕度條件（如有必要）、試劑用量、染色時間、是否需無菌操作等。

9.2簡述試驗(yàn)開始前流式細(xì)胞儀的設(shè)置方法，校準(zhǔn)及質(zhì)控程序。

9.3詳細(xì)闡述試驗(yàn)操作步驟、注意事項(xiàng)。如對照的設(shè)定方式及類別（同型陰性對照、陽性對照、正常人血細(xì)胞對照等），設(shè)門方法舉例及代表性數(shù)據(jù)圖示；靶細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的方法及步驟、計(jì)算公式以及相關(guān)注意事項(xiàng)。

9.4校準(zhǔn)：詳細(xì)描述校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用方法、推薦的校準(zhǔn)周期及相關(guān)注意事項(xiàng)。

9.5質(zhì)量控制：詳細(xì)描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。建議在質(zhì)量控制環(huán)節(jié)注明以下字樣：“如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)重復(fù)試驗(yàn)以保證結(jié)果的可靠性。如不能獲得可靠性結(jié)果，則不應(yīng)出具檢測報(bào)告?！睂?shí)驗(yàn)室應(yīng)負(fù)責(zé)質(zhì)量控制失敗的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

由于流式細(xì)胞儀分析技術(shù)的專業(yè)性較強(qiáng)，檢測過程中的影響因素較多且同一分析目標(biāo)在不同人群的表達(dá)復(fù)雜多樣，因此，流式細(xì)胞檢測的數(shù)據(jù)分析、結(jié)果解釋和出具臨床報(bào)告經(jīng)常具有較大的挑戰(zhàn)性，結(jié)果解釋不當(dāng)可能對病人的診治造成很大影響。建議負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)解釋和出具報(bào)告的試驗(yàn)人員需經(jīng)過正規(guī)的技術(shù)培訓(xùn)且有一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，二者結(jié)合有助于對試驗(yàn)數(shù)據(jù)作出合理的醫(yī)學(xué)解釋。

產(chǎn)品說明書中的本部分內(nèi)容應(yīng)對上述情況進(jìn)行必要的建議，還應(yīng)對設(shè)門方法、數(shù)據(jù)分析、異常值處理、臨床相關(guān)提示等內(nèi)容作出合理解釋。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

12.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

12.2使用該試劑的其他限制，如樣本、保存方法、保存時間，特殊患者可能出現(xiàn)的不正確結(jié)果，儀器設(shè)置不當(dāng)?shù)挠绊懙取?/p>

12.3是否與經(jīng)其他試劑或儀器獲得的同類數(shù)據(jù)具有直接可比性。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo)：

13.1對精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。

13.2 對準(zhǔn)確度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。

13.3線性：包括細(xì)胞計(jì)數(shù)濃度范圍和待測目標(biāo)物陽性細(xì)胞百分比濃度范圍兩類，申請人應(yīng)對適于待測標(biāo)記物的至少一個指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證，簡要注明試驗(yàn)方法、所用儀器及軟件等信息。

13.4分析特異性：有關(guān)交叉反應(yīng)和干擾因素的驗(yàn)證信息或風(fēng)險分析。如：對溶血、高脂、黃疸等內(nèi)源性干擾因子的濃度限值要求，樣本中可能存在某些內(nèi)生物質(zhì)與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位，如自身抗體、蛋白、激素或近期服用的某些藥物（如生物制劑），這些物質(zhì)可能與試劑中的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)而影響檢測結(jié)果，如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1生物安全性的警告。如：試劑盒內(nèi)質(zhì)控品/校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人類免疫缺陷病毒1/2型抗體（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）等項(xiàng)目的檢測，結(jié)果為陰性，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。接觸到的臨床樣本、試驗(yàn)廢棄物等材料應(yīng)當(dāng)作為潛在傳染物進(jìn)行處理，并且采用符合法規(guī)的預(yù)防措施對其處理。

14.2有關(guān)儀器設(shè)置的警示，如：流式細(xì)胞儀未經(jīng)正確校準(zhǔn)、熒光滲漏未行合理補(bǔ)償以及檢測區(qū)域（設(shè)門）未精確定位，則可能產(chǎn)生錯誤的檢測結(jié)果。

14.3有關(guān)試劑準(zhǔn)備的注意事項(xiàng)：如冷藏避光保存、切勿冷凍、使用前恢復(fù)室溫等。

14.4針對某些白細(xì)胞濃度過高或過低的情況，在樣本處理時需采用的特殊處理方式，如血樣稀釋或細(xì)胞濃縮等操作。

14.5試劑特殊成分或操作使用試劑危害性的警告及注意事項(xiàng)：如疊氮化鈉、甲醛等；使用不當(dāng)?shù)奶幚矸绞健?/p>

14.6保證試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確的其他操作注意事項(xiàng)。

14.7注明本品僅用于體外診斷。

14.8試驗(yàn)操作人員應(yīng)接受過流式細(xì)胞儀檢測的專業(yè)培訓(xùn)，具備相關(guān)的試驗(yàn)操作資格，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具備合理的生物安全防備設(shè)施及防護(hù)程序。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人（備案人）與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人（備案人）/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人（備案人）名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人（備案人）/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、代理人的名稱、住所、聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）

注明該產(chǎn)品的注冊證編號或者備案憑證編號。

19.【說明書批準(zhǔn)日期/生效日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的批準(zhǔn)日期/生效日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、章節(jié)目錄、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查信息等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。

三、參考文獻(xiàn)

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[2]YY/T 1579-2018,體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價[S].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.6840體外診斷試劑分類子目錄(2013年):食品藥品監(jiān)管總局通知242號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國家藥監(jiān)局公告2021年第129號[Z].

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則:總局通告2017年第187號[Z].

[6]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z]..

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監(jiān)局公告2021年第122號[Z].

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2022年第8號[Z].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄：國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第74號[Z].

[12]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第72號[Z].

[13]國家食品藥品監(jiān)督管理局.接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號[Z].

[14]國家藥品監(jiān)督管理局.使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第95號[Z].

[15]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）:國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則等12項(xiàng)注冊審查指導(dǎo)原則的通告2024年第1號[Z].

[16]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[17]國家藥品監(jiān)督管理局.《國家藥監(jiān)局關(guān)于第一類醫(yī)療器械備案有關(guān)事項(xiàng)的公告:2022年第62號[Z].

附件

流式細(xì)胞分析

流式細(xì)胞分析是一種在功能水平上對單細(xì)胞或其他生物粒子進(jìn)行定量分析的檢測手段，可以在短時內(nèi)高速分析大量細(xì)胞或生物粒子的物理和化學(xué)特征參數(shù)。流式細(xì)胞分析主要靠流式細(xì)胞儀和各種特定發(fā)光物質(zhì)標(biāo)記的抗體試劑組合檢測來實(shí)現(xiàn)。流式細(xì)胞儀是集電子技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、激光技術(shù)、流體理論等技術(shù)原理于一體進(jìn)行流式細(xì)胞分析的儀器，其工作原理為：將待測細(xì)胞或微粒進(jìn)行特異性染色標(biāo)記后制成單細(xì)胞或微粒的懸液標(biāo)本，在一定氣體壓力下將待測樣品壓入流動室，用不含細(xì)胞或微粒的緩沖液（鞘液）在高壓下從鞘液管噴出，包繞著細(xì)胞或微粒高速流動形成圓形流束（鞘流），依次通過流式細(xì)胞儀的檢測區(qū)域。被熒光染色的細(xì)胞在激光束的照射下產(chǎn)生散射光和激發(fā)熒光。前向散射光和側(cè)向散射光檢測器把散射光信號轉(zhuǎn)換成電信號，熒光則被聚光器收集，不同顏色熒光被雙色反光鏡轉(zhuǎn)向不同的光電倍增管檢測器，把熒光信號轉(zhuǎn)換成電信號。散射光信號和熒光信號經(jīng)過放大后，再經(jīng)過數(shù)據(jù)化處理輸入電腦并儲存，根據(jù)散射光和熒光信號對細(xì)胞或微粒進(jìn)行分類或計(jì)數(shù)。其中，前向散射光反映了細(xì)胞體積的大小，側(cè)向散射光則反應(yīng)細(xì)胞部分結(jié)構(gòu)的信息；熒光信號強(qiáng)度代表了所測細(xì)胞膜表面抗原的強(qiáng)度或其細(xì)胞內(nèi)、核內(nèi)物質(zhì)的濃度。臨床流式細(xì)胞分析是將流式細(xì)胞分析技術(shù)與方法應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，與臨床疾病的診斷、分型、治療、預(yù)后及預(yù)防等相結(jié)合的綜合應(yīng)用學(xué)科。其應(yīng)用范圍廣泛，包括細(xì)胞生物學(xué)、血液免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、感染性疾病、造血干細(xì)胞移植、器官移植等多個方面。臨床流式細(xì)胞分析要求試驗(yàn)人員對整個分析系統(tǒng)、各種相關(guān)試驗(yàn)技術(shù)和方法有深入理解和掌握，并能對檢測結(jié)果給予合理的醫(yī)學(xué)解釋。