附件：近視弱視用激光設(shè)備技術(shù)審評要點（2024年第6號）.doc

近視弱視用激光設(shè)備技術(shù)審評要點

一、適用范圍

本審評要點適用于經(jīng)瞳孔照射眼底的近視、弱視用激光設(shè)備的注冊，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》、《近視控制、弱視治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則》（征求意見稿）及以往界定文件，該類產(chǎn)品分類編碼為16-05，管理類別為III類。本審評要點旨在指導(dǎo)注冊申請人開展產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)工作及準(zhǔn)備產(chǎn)品注冊申報資料。

二、基本要求

注冊申請人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其獨立軟件附錄的要求建立質(zhì)量管理體系，并將風(fēng)險管理納入其中。按照質(zhì)量管理體系要求開展產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等工作。可參考GB/T 42062、GB/T 42061等標(biāo)準(zhǔn)完善質(zhì)量管理體系。

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用場景、結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)特征等因素，按照《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》及其符合性技術(shù)指南要求，確定產(chǎn)品安全、有效的基本要求，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)開展產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)工作。參考《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估工作，確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。

注冊申請人需按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求，結(jié)合本審評要點和相關(guān)指導(dǎo)原則要求，準(zhǔn)備產(chǎn)品注冊申報資料?；诋a(chǎn)品特性判斷本審評要點和相關(guān)指導(dǎo)原則具體內(nèi)容的適用性，不適用內(nèi)容詳述理由。

產(chǎn)品注冊申報資料及注冊體系核查結(jié)果若能證明申報產(chǎn)品安全、有效且質(zhì)量可控，方可獲批上市。

三、產(chǎn)品受益-風(fēng)險考量

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用場景、結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)特征等因素確定產(chǎn)品特性，明確產(chǎn)品投入使用的受益，并按風(fēng)險管理程序要求開展產(chǎn)品風(fēng)險的識別、分析、評價、控制等工作，確保產(chǎn)品綜合剩余風(fēng)險均可接受，受益大于風(fēng)險。

激光照射產(chǎn)品是近視防控、弱視治療中風(fēng)險較高的產(chǎn)品，需極為慎重。國際及國內(nèi)激光安全標(biāo)準(zhǔn)及光輻射安全限值導(dǎo)則，如ICNIRP-laser 2013、GB 7247.1、IEC 60825-1等，不適用于醫(yī)療應(yīng)用的故意暴露的情形。GB7247.1-2012針對的是非有意凝視觀看的產(chǎn)品，其指出1類和1M類的AEL是基于非麻醉眼的眼動假設(shè)，如果假設(shè)不滿足時，1類激光發(fā)射可導(dǎo)致潛在的危害照射。IEC 60825-1中也指出“附錄A提供的MPE值不適用于醫(yī)學(xué)上對患者進行治療或美容時激光輻射的照射?！倍戒汚中還明確了“本資料性附錄中描述的最大允許照射量（MPEs）是資料性的，不宜被理解為在工作場合或公共場合具對人員照射的具備法規(guī)意義的限值?！奔矗螱B 7247.1中1類和1M類限值的激光產(chǎn)品“安全”是有條件的，且不適用于醫(yī)療應(yīng)用中對兒童、青少年進行凝視照射的情形。而近視、弱視用激光設(shè)備要求使用者凝視激光，使得激光能量聚焦于視網(wǎng)膜中心凹。兒童青少年的視網(wǎng)膜尚未發(fā)育完善，激光長時間反復(fù)聚焦于視網(wǎng)膜及黃斑，可能會誘發(fā)輻射損傷性白內(nèi)障，視網(wǎng)膜三級神經(jīng)元及色素上皮細(xì)胞變性、黃斑區(qū)光損傷等。光感受器等視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞一旦損傷，難以通過現(xiàn)有治療手段恢復(fù)。

由于該類產(chǎn)品風(fēng)險較大，申請人應(yīng)深入開展產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估工作。

具體風(fēng)險及控制措施包括但不限于：

（一）不良反應(yīng)風(fēng)險及控制措施

患者使用激光照射后，一旦出現(xiàn)以下的副作用，提示出現(xiàn)了眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷，包括：后像持續(xù)時間延長；或出現(xiàn)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)或功能損傷，可表現(xiàn)為短期內(nèi)明顯視力下降、視物變色、視野暗點、持續(xù)眼前光暈或光點等不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)如上癥狀或使用者自身感覺不適應(yīng)立即停止治療，及時至相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)就診。注冊申請人應(yīng)對定期隨訪或檢查規(guī)定適當(dāng)要求,避免不良事件發(fā)生。

（二）與其他診療方案聯(lián)合使用的風(fēng)險及控制措施

治療儀若與其他用于弱視訓(xùn)練的方法、近視緩解方法聯(lián)合應(yīng)用時，可能導(dǎo)致效果下降或出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險。注冊申請人應(yīng)開展聯(lián)合使用的安全有效的相關(guān)研究,包括聯(lián)合使用的風(fēng)險及控制措施、聯(lián)合使用的限制，兼容性研究等。聯(lián)合藥物使用的，還應(yīng)提供藥物相容性研究資料，證明藥品和器械聯(lián)合使用的性能符合其適應(yīng)證和預(yù)期用途。

注冊申請人需明確激光照射不能替代戶外活動或弱視訓(xùn)練中的精細(xì)目力訓(xùn)練，并應(yīng)在說明書中給出相應(yīng)提示。

（三）適應(yīng)證與禁忌證規(guī)定不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險及控制措施

超范圍使用或不符合適應(yīng)證使用，導(dǎo)致不適宜使用近視、弱視用激光設(shè)備的兒童青少年或其他人群使用設(shè)備后出現(xiàn)不良反應(yīng)。注冊申請人需在充分研究的基礎(chǔ)上，明確適用人群、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。應(yīng)明確禁忌癥注冊申請人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期持續(xù)開展風(fēng)險/受益評估，并及時更新禁忌證。

（四）使用風(fēng)險及控制措施

應(yīng)結(jié)合研究情況，給出適當(dāng)?shù)膯未问褂脮r長、使用頻次和長期累計使用時長。該類產(chǎn)品應(yīng)特別關(guān)注長期使用的風(fēng)險，注冊申請人應(yīng)分析長期使用帶來的風(fēng)險，提供長期使用后視網(wǎng)膜黃斑功能性（例如mERG、微視野等）、形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)（例如OCT檢查、RPE細(xì)胞自發(fā)熒光成像檢查、黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞密度檢查（如自適應(yīng)光學(xué)檢查）等）及相關(guān)研究，說明長期使用的風(fēng)險可接受。

兒童青少年獨自使用治療儀時，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時可能存在未能及時準(zhǔn)確的與家屬溝通，從而導(dǎo)致持續(xù)損傷，甚至不可逆損傷。調(diào)試瞳距過程中發(fā)現(xiàn)融像異常、單次使用時間、使用頻次和長期使用時常不恰當(dāng)將增加產(chǎn)品的使用風(fēng)險。

注冊申請人需明確產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)使用，治療過程中需有醫(yī)護人員或家長全程陪護。如有不適情況，應(yīng)及時咨詢眼科醫(yī)生。應(yīng)有手段避免單次使用時長、使用頻次、長期累計使用時長不當(dāng)?shù)陌l(fā)生。

（五）機械風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品用于支撐或固定的固定裝置意外松動，機械保護裝置設(shè)計不恰當(dāng)，系統(tǒng)在不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件中振動、碰撞，未按規(guī)定搬運（如運輸）有關(guān)的危險，如無合適的可用包裝等。

注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容的要求開展產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)工作。

（六）熱能危險及控制措施

產(chǎn)品超溫?zé)o防火措施，ME設(shè)備的防火外殼不能承受火災(zāi)，過電流引起火災(zāi)，由于過量使用設(shè)備導(dǎo)致的系統(tǒng)過熱等。

注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容的要求開展產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)工作。

（七）生物相容性風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品各部件與人體接觸部位生物不相容，造成患者或操作者細(xì)胞毒性、致敏、刺激等反應(yīng)。

注冊申請人需選擇合適的材料和生產(chǎn)工藝，并提供成品的生物學(xué)評價資料。

（八）穩(wěn)定性風(fēng)險及控制措施

因工作時間、環(huán)境條件（如溫度、濕度、氣壓或海拔等）、運輸條件等超出預(yù)期設(shè)定導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生故障不能正常運行或非預(yù)期運行。

注冊申請人需明確產(chǎn)品工作時間、環(huán)境條件、開機自檢、故障提示、運行日志等要求，明確開機率、故障情況及其應(yīng)對措施。提供使用穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性的研究資料。

激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性對于治療儀而言至關(guān)重要。注冊申請人需通過質(zhì)量體系嚴(yán)格控制產(chǎn)品激光輸出功率的穩(wěn)定性。設(shè)計開發(fā)及生產(chǎn)應(yīng)能確保產(chǎn)品上市后的功率穩(wěn)定性滿足臨床需求，不會對產(chǎn)品安全性帶來不利影響。

（九）軟件風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品軟件風(fēng)險需考慮軟件算法性能不佳、軟件缺陷，如使用提示出錯、故障提示失效等問題帶來的風(fēng)險。若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數(shù)，控制出錯將導(dǎo)致照射到患者的劑量錯誤的風(fēng)險，則軟件安全性級別應(yīng)為嚴(yán)重級別。注冊申請人需結(jié)合YY/T0664、GB/T42984.1、GB/T 25000.51標(biāo)準(zhǔn)要求，按照嚴(yán)重級別要求開展產(chǎn)品軟件設(shè)計開發(fā)工作。

（十）網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險及控制措施

注冊申請人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》要求開展網(wǎng)絡(luò)安全設(shè)計開發(fā)工作。確保產(chǎn)品自身和相關(guān)數(shù)據(jù)不受未授權(quán)活動影響，其保密性、完整性、可得性相關(guān)風(fēng)險在全生命周期均處于可接受水平。

連接APP上傳訓(xùn)練數(shù)據(jù)等信息的，存在患者信息泄漏的風(fēng)險。用于激勵治療頻次或劑量的功能，可能造成不當(dāng)使用，從而導(dǎo)致治療過量甚至造成不可逆損傷。注冊申請人還應(yīng)按照《移動醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》進行APP功能的設(shè)計開發(fā)，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)于說明書保持一致。

（十一）電氣安全風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品因電氣安全（含電磁兼容）設(shè)計不當(dāng)、防護措施不力、安全提示不明等問題，可能直接或間接導(dǎo)致患者等相關(guān)人員面臨電氣安全風(fēng)險。注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)中的要求開展產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)工作。

激光電源的性能將影響激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性，注冊申請人應(yīng)分析電源性能不良、供電電壓波動等可能帶來的激光輸出功率不穩(wěn)定、不準(zhǔn)確對患者造成損傷風(fēng)險，并提供相應(yīng)控制措施。

（十二）光輻射安全風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品含激光器，存在光輻射安全風(fēng)險。

產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)自身技術(shù)特點，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，如GB 7247.1、GB/T 12257等。但符合這些標(biāo)準(zhǔn)并不足以證明產(chǎn)品的光輻射安全。凝視激光，使得激光能量聚焦于視網(wǎng)膜中心凹，需要著重評估眼底黃斑的光輻射風(fēng)險。

對于視網(wǎng)膜光輻射安全，申請人需重點關(guān)注視網(wǎng)膜組織允許的輻照劑量限值和激光產(chǎn)品由于人眼行為（凝視）可能產(chǎn)生的最大可達(dá)輻射劑量等方面。

近視、弱視用激光設(shè)備典型光照射作用模式是點狀紅色激光多次重復(fù)較長時間作用在黃斑區(qū)，其患者群體是弱視或近視的人群，故其作用模式和適用人群對光安全的評估要求需更加謹(jǐn)慎。另外，由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，眼底處的功率密度遠(yuǎn)大于激光出射窗口處的功率密度。且目前相關(guān)激光安全標(biāo)準(zhǔn)主要基于成人未提及兒童青少年使用的情形。注冊申請人應(yīng)開展相關(guān)研究，充分分析兒童青少年眼內(nèi)光輻射危害的風(fēng)險，分析兒童青少年與成人的眼內(nèi)組織尤其是視網(wǎng)膜對激光光輻射耐受性的差異并提供依據(jù)，對差異部分提供相應(yīng)的防控措施，確保產(chǎn)品光輻射安全性。

四、審評關(guān)注點

（一）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理

結(jié)構(gòu)組成需提供產(chǎn)品外觀及各組件的圖片、明確激光光源的波長及類型，明確接觸患者部的材質(zhì)。

工作原理需提供內(nèi)部光路設(shè)計及激光光路圖，說明激光出射的狀態(tài)（聚焦、發(fā)散或準(zhǔn)直）。

（二）作用機理、適用范圍和禁忌證

目前尚無科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)支持激光用于弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機理。申請人需提供治療機理的基礎(chǔ)理論研究依據(jù)并驗證。

作用機理應(yīng)詳述激光與生物組織的相互作用，提供有激光在人眼中傳輸示意圖，特別是作用于目標(biāo)組織處的光分布。并提供驗證資料。

適用范圍應(yīng)根據(jù)作用機理明確產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用方式和功能。

使用環(huán)境應(yīng)明確產(chǎn)品的使用場所為醫(yī)療機構(gòu)，并應(yīng)要求在有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下使用。

適用人群明確產(chǎn)品的適用人群，如兒童、青少年的年齡段。

禁忌證：

近視、弱視用激光設(shè)備的安全性目前尚未得到有效確認(rèn)，在此類設(shè)備的安全性尚未得到充分驗證前，禁止將其用于傳統(tǒng)治療方式有效的弱視或近視治療。

禁忌證包括但不限于：

1. 年齡不滿8歲的患者。

2. 尚未發(fā)生近視和弱視的患者。

3. 傳統(tǒng)治療方式有效的近視、弱視患者。

4. 除近視外，有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

5. 存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如既往驚厥病史、抽動癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

6. 治療前后檢查中發(fā)現(xiàn)下列情形均為禁忌：黃斑中心凹及其周邊1mm內(nèi)光感受器細(xì)胞密度低于正常值范圍（數(shù)值可參考相關(guān)文獻），或在隨訪過程中光感受器細(xì)胞密度進行性下降；隨訪過程中RPE細(xì)胞密度、形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常變化；OCT、眼底自發(fā)熒光、mERG/ERG/EOG等檢查中發(fā)現(xiàn)異常，或在隨訪過程中新出現(xiàn)異常。

7.其他由臨床醫(yī)生判定認(rèn)為不適合的情形。

（三）產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》要求規(guī)范產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容和體例。

基于產(chǎn)品特性和具體情況，明確激光波長、輸出功率、發(fā)散角、光斑大小，激光輸出功率不穩(wěn)定度和復(fù)現(xiàn)性、輸出方式、脈沖特性（如適用）、定時、軟件功能、電氣安全（含電磁兼容）、光輻射安全等要求和檢測方法。

電氣安全（含電磁兼容）應(yīng)符合GB 9706系列標(biāo)準(zhǔn)要求（GB 9706.1、YY 9706.102）。應(yīng)結(jié)合相關(guān)研究給出適宜的光輻射安全要求，其要求不得低于GB 7247.1標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（四）性能研究

提供性能指標(biāo)的確定依據(jù)、輸入來源以及臨床意義，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，以及驗證資料。

詳細(xì)說明治療參數(shù)如波長、功率（功率密度）、照射時長等確定的依據(jù)，參數(shù)的確定應(yīng)基于量效關(guān)系研究數(shù)據(jù)或其他研究數(shù)據(jù)。

由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，性能指標(biāo)還應(yīng)提供眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數(shù)確定的依據(jù)及驗證。驗證數(shù)據(jù)可來源于和人眼結(jié)構(gòu)近似的動物眼，并結(jié)合模型眼仿真和已知的不同年齡、人種和近視眼的屈光度，綜合提供盡可能接近產(chǎn)品適用人群的眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數(shù)確定的依據(jù)及驗證。

注冊申請人應(yīng)開展激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性的研究，并提供驗證報告。需要考慮產(chǎn)品異常狀態(tài)下的最大可達(dá)發(fā)射水平。啟動和關(guān)閉狀態(tài)也可能存在的過輻射狀態(tài)。

電氣性能方面，如果治療儀使用交流電，注冊申請人應(yīng)采取控制措施避免電網(wǎng)的脈沖、浪涌等突發(fā)高電壓導(dǎo)致的閃爆。如果使用干電池，電壓可能衰減，注冊申請人應(yīng)明確電池更換要求。

（五）量效關(guān)系和能量安全研究

注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供量效關(guān)系和能量安全研究資料，證明治療參數(shù)設(shè)置的安全性、有效性、合理性，以及除預(yù)期靶組織外，能量不會造成不可接受的傷害的研究資料。

量效關(guān)系研究是用于說明設(shè)備輸出劑量與應(yīng)用效果間的相互印證關(guān)系，該部分資料也可作為性能參數(shù)確定依據(jù)以及適應(yīng)證的支持性資料。該部分研究資料重點關(guān)注最大劑量的安全性。應(yīng)考慮臨床治療最不利情形（最大劑量、最高頻次、最長療程等）。

能量安全應(yīng)著重研究眼底損傷閾值、眼內(nèi)（焦點及焦點前后）組織的安全性閾值。提供治療頻次的研究資料。

產(chǎn)品主要用于兒童、青少年，注冊申請人還應(yīng)提供申報產(chǎn)品自身的長期安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)對產(chǎn)品已有臨床使用數(shù)據(jù)進行臨床回顧性研究，關(guān)注視網(wǎng)膜尤其是黃斑區(qū)長期、隱匿損傷，說明視網(wǎng)膜黃斑功能性、形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)品安全性可接受。形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)建議照射前及照射后至少一年多中心隨訪的黃斑區(qū)細(xì)胞密度數(shù)據(jù)。

建議通過動物試驗開展量效關(guān)系及能量安全研究。

（六）動物試驗研究

動物試驗應(yīng)選用視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與人眼結(jié)構(gòu)相似的動物（建議選用靈長類或其他大型哺乳動物，例如：猴子）在經(jīng)過類似能量的長時間照射以后，開展以下研究：開展眼底成像檢查，如自適應(yīng)光學(xué)檢查等，研究照射前后黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞及RPE細(xì)胞密度和形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化；開展OCT檢查，研究照射前后黃斑區(qū)形態(tài)變化；采用多焦ERG觀察照射前后黃斑區(qū)感光細(xì)胞層及眼底功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限于：自發(fā)熒光眼底照相設(shè)備檢查、視網(wǎng)膜電流圖（ERG）設(shè)備檢查等。應(yīng)與未經(jīng)過激光照射的動物進行對照，比較兩者感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能差異。若采用其他動物，則應(yīng)分析動物模型的代表性，分析所采用動物的視網(wǎng)膜與人眼視網(wǎng)膜的區(qū)別，以及此項區(qū)別對試驗結(jié)果所產(chǎn)生的影響。

該類產(chǎn)品在實際臨床使用中是照射人眼視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，由于動物不會主動凝視光源，動物試驗建議采用合適的措施（例如使激光通過雙目間接檢眼鏡）以保證將激光能量持續(xù)輸出在黃斑區(qū)上。若無法保證激光能量持續(xù)輸出在黃斑區(qū)上，則動物實驗的安全性數(shù)據(jù)仍然存疑，則不可以進一步開展相關(guān)臨床試驗。

若動物試驗的設(shè)計與實際臨床使用存在差異，申請人應(yīng)詳細(xì)分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，并闡述與實際臨床使用方法所造成的差異是否會帶來新的風(fēng)險，以及新風(fēng)險控制的控制措施。

動物試驗的設(shè)計還應(yīng)充分考慮動物與人生長發(fā)育周期的差異，制定適當(dāng)?shù)闹委燁l次并開展長期研究。申請人需說明動物試驗長期研究的時長所設(shè)定的依據(jù)及原因。

另外，需至少在試驗后一年或滿足累計一年的照射要求后進行組織病理學(xué)研究，確認(rèn)無動物的眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷之后，才可以開展臨床試驗。

（七）軟件研究

按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》要求，提交相應(yīng)級別的軟件（含現(xiàn)成軟件）研究資料以及GB/T 25000.51測試報告。建議重點關(guān)注驗證與確認(rèn)、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。通常軟件的安全性級別為中等級別，若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數(shù)則為嚴(yán)重級別。

按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》要求，提交相應(yīng)級別的網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。

連接APP的，還應(yīng)按照《移動醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》提交資料。

（八）生物學(xué)特性研究

與患者直接或間接接觸的部件，需按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物相容性評價，并根據(jù)121號公告提供相應(yīng)研究資料。

（九）清潔、消毒研究

明確產(chǎn)品清潔和消毒工藝（方法和參數(shù)），提供產(chǎn)品消毒要求及其確定依據(jù)、消毒對產(chǎn)品影響的評估資料，以及擦拭清潔的要求及其確定依據(jù)，確保產(chǎn)品污染與交叉感染的風(fēng)險均可接受。

若消毒可能產(chǎn)生殘留物質(zhì)，需對消毒后的產(chǎn)品進行殘留毒性研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。

（十）穩(wěn)定性研究

1.使用穩(wěn)定性

按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，提供產(chǎn)品使用耐久性/可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)/出光時長內(nèi)，在正常使用、維護和校準(zhǔn)情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

2.運輸穩(wěn)定性

提供產(chǎn)品運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（十一）臨床評價

1.臨床試驗前

臨床試驗前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機理的研究和驗證資料，性能研究資料，量效關(guān)系研究、能量安全研究，動物試驗研究，軟件研究以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實施申報產(chǎn)品的臨床試驗。

開展臨床試驗，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應(yīng)切實擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護受試者合法權(quán)益和安全，維護受試者尊嚴(yán)，對申報產(chǎn)品臨床試驗的倫理性和科學(xué)性進行嚴(yán)格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護是否充分等。

2.可行性臨床試驗

近視、弱視用激光設(shè)備在開展確證性臨床試驗前，應(yīng)首先進行可行性臨床試驗?？尚行栽囼炐栌星逦兔鞔_的研究目標(biāo)，可以初步評估產(chǎn)品設(shè)計的安全性、有效性?？尚行栽囼炐铻榍罢靶匝芯?，樣本量不少于50例，隨訪時間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品照射頻次、單次照射時間、治療照射療程確定，觀察時間建議至少為所有治療結(jié)束后不少于1年，并論述隨訪時間確定依據(jù)?？尚行栽囼炐栌^察視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)，建議進行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞的觀測等，并根據(jù)其結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。

經(jīng)過可行性臨床試驗數(shù)據(jù)觀測后，初步確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性后，注冊申請人方可開展確證性臨床試驗獲取臨床數(shù)據(jù)，以支持產(chǎn)品的臨床評價。此時，臨床試驗?zāi)康臑榇_認(rèn)產(chǎn)品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的不可逆損傷等臨床風(fēng)險，以及不會誘發(fā)精神類疾病如癲癇，產(chǎn)品長期安全有效性可接受，受益大于風(fēng)險。

3.確證性臨床試驗

3.1試驗設(shè)計

基于申報產(chǎn)品較現(xiàn)有臨床治療方式增加了額外臨床風(fēng)險，如眼底安全性問題等，需采用前瞻性、盲法、隨機對照試驗設(shè)計，基于主要有效性評價指標(biāo)開展優(yōu)效設(shè)計；同時需基于主要安全性指標(biāo)開展前瞻性單組設(shè)計。

3.2對照組

對照組應(yīng)優(yōu)先選擇國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗條件下療效肯定的已上市產(chǎn)品或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現(xiàn)有弱視類型對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進行對照。試驗組和對照組的兒童均應(yīng)處于相同的生長發(fā)育發(fā)展階段，同時考慮不同年齡層次的療效、視覺環(huán)境和生活習(xí)慣。

3.3入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的適用范圍確定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗人群入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，包括但不限于因素：

對傳統(tǒng)防控方式不敏感的快速進展的軸性單純性近視/對傳統(tǒng)治療方法不敏感的弱視患者；

明確具體入組人群的近視/弱視的具體適應(yīng)癥（包括疾病類型、程度等）；

明確年齡階段；

明確眼部屈光狀況要求的具體條件；

明確應(yīng)雙眼入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：

（1）除近視/弱視外，有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

（2）存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如既往驚厥病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

（3）光感受器細(xì)胞密度異常。

（4）正在使用低濃度阿托品滴眼液點眼進行近視控制或應(yīng)用睫狀肌麻痹劑進行驗光檢查的患者。

（5）病理性近視。

（6）其他臨床醫(yī)生認(rèn)為不適合的情形。

3.4評價指標(biāo)

臨床評價指標(biāo)需符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識，臨床試驗方案需對各項評價指標(biāo)進行明確定義并提供確定依據(jù)。主要評價指標(biāo)包括安全性評價指標(biāo)、有效性評價指標(biāo)，并體現(xiàn)近視/弱視控制效果穩(wěn)定且可持續(xù)。

近視、弱視用激光設(shè)備主要安全性指標(biāo)包括但不限于：3年時眼底損傷發(fā)生率，眼底損傷但不限于有無黃斑囊樣水腫、黃斑區(qū)域損傷（包括功能性、形態(tài)學(xué)的改變）、視網(wǎng)膜損傷或脫離等。

近視激光設(shè)備主要有效性評價指標(biāo)包括但不限于：完成治療時、以及治療后1年、2年、3年時近視進展情況，至少涵蓋治療前與隨訪時等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。

弱視激光設(shè)備主要有效性評價指標(biāo)為完成治療后受試者弱視眼最佳矯正遠(yuǎn)視力與治療前的變化情況。

近視、弱視用激光設(shè)備次要評價指標(biāo)包括但不限于：

（1）視覺質(zhì)量評估、視力（裸眼視力、矯正視力）、主覺和驗光屈光度、視網(wǎng)膜電生理、視野、三級視功能（同時視、融合視、立體視）、眼底光感受器細(xì)胞密度變化、RPE細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、中心視野、微視野等；

（2）眼軸長度、角膜曲率、眼壓、眼位（弱視適用）、淚膜破裂時間、淚液分泌試驗、

（3）裂隙燈檢查及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)；

（4）不良事件應(yīng)報告但不限于后像反應(yīng)時長（使用后眼前有彩色光圈）、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點、任何視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理、視野、對比敏感度或色覺的改變、橢圓體帶斷裂，遠(yuǎn)期視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域變性及不可逆損傷以及誘發(fā)精神類疾病如癲癇等情況，需完整記錄后續(xù)處理措施、患者轉(zhuǎn)歸，分析評價不良事件是否與申報產(chǎn)品相關(guān)，不良事件發(fā)生率是否可接受；

（5）器械使用時間、使用頻次、使用療程、器械缺陷、患者依從性等；

評價指標(biāo)中涉及視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)的檢查應(yīng)采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞密度的觀測、眼底彩照等，并建立試驗入組人群的眼屈光發(fā)育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5臨床試驗樣本量計算

樣本量應(yīng)分別基于主要有效性、主要安全性評價指標(biāo)進行估算，需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計算方法。開展有效性評價時，將患者以1:1的方式隨機進入試驗組、對照組。同期設(shè)立獨立的安全性評估組，開展單組目標(biāo)值研究。單組試驗在滿足統(tǒng)計假設(shè)的基礎(chǔ)上，應(yīng)不低于2000例，可以包括隨機對照試驗中的試驗組數(shù)據(jù)。如考慮到使用近視、弱視用激光設(shè)備發(fā)生眼底損傷的概率不應(yīng)高于對照組，安全性指標(biāo)如以眼底損傷發(fā)生率1%作為目標(biāo)值，申報產(chǎn)品預(yù)期不能超0.5%，需要2470例患者，同時結(jié)合上述近視激光設(shè)備主要有效性評價指標(biāo)預(yù)期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長大于0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計減少增長大于0.75D，眼軸長度變化均顯著優(yōu)于對照組，需要約144例，二者合并考慮，一共需要2470患者。

3.6臨床隨訪時間

臨床試驗隨訪時間應(yīng)持續(xù)至所有治療完成后3年。中間設(shè)置合理的觀察時間點，例如治療當(dāng)天、治療1周、治療1個月、治療2個月、3個月、4個月、后續(xù)療程內(nèi)每3個月以及結(jié)束治療后1年、2年、3年，設(shè)定的觀察時間點需能科學(xué)合理的評估視力維持情況，對眼部生長發(fā)育影響以及完成對眼底損傷（其是視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域隱匿損傷）影響的評估。

3.7其他需注意的事項

臨床試驗其他設(shè)計要素可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。試驗中涉及的檢測儀器應(yīng)統(tǒng)一，眼軸長度建議選擇部分相干干涉法。

在使用及隨訪過程中如使用申報產(chǎn)品的患者眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常（包括黃斑區(qū)域損傷、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理等），以及出現(xiàn)視野/對比敏感度/色覺的改變、后像時間異常、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點等，應(yīng)立即停止試驗，分析原因，若不能判定與試驗器械無關(guān)，申報產(chǎn)品可能存在安全性隱患，臨床風(fēng)險大于受益。

考慮到申報產(chǎn)品往往用于生長發(fā)育期的兒童，使用該產(chǎn)品后給兒童帶來的遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險尚未明確，現(xiàn)有臨床試驗結(jié)束后應(yīng)對試驗中已使用申報產(chǎn)品的患者，就眼底健康情況持續(xù)跟蹤隨訪至40歲。

（十二）說明書與標(biāo)簽

說明書與標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。

說明書應(yīng)明確產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)中使用，經(jīng)有資質(zhì)的醫(yī)生出具處方下使用。兒童青少年在治療過程中需有人員全程陪護。

應(yīng)結(jié)合量效關(guān)系和能量安全研究資料及臨床評價資料確定不同適應(yīng)證的推薦劑量及治療頻次，并在說明書中給出提示。還應(yīng)對定期隨訪或檢查提出建議。

需明確激光輸出參數(shù)的校準(zhǔn)頻次和校準(zhǔn)服務(wù)機構(gòu)，及激光輸出功率監(jiān)測方式。若聲稱可由醫(yī)療機構(gòu)自行購買功率計進行監(jiān)測，說明書中應(yīng)給出功率計的要求及監(jiān)測方法，并要求如果出現(xiàn)功率異常波動時，需要立即停止使用并聯(lián)系廠家。

需提示治療前后必須進行光感受器細(xì)胞密度檢查（例如自適應(yīng)光學(xué)眼底成像）、黃斑區(qū)OCT檢查、mERG檢查。

需提示激光照射不能替代戶外活動或弱視訓(xùn)練中的精細(xì)訓(xùn)練。

應(yīng)給出聯(lián)合使用注意事項的提示。

三、參考文獻

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[8]《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）.

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[11] Variation of Cone Photoreceptor Packing Density withRetinal Eccentricity and Age [J].