附件：血液融化設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第22號）.doc

血液融化設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對血液融化設(shè)備注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對血液融化設(shè)備的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于對臨床血液成分進行解凍的設(shè)備。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，產(chǎn)品管理類別為二類，分類編碼為10-01-06。本指導(dǎo)原則僅適用于采用恒溫水解凍原理的設(shè)備，微波爐法、射頻法、干熱空氣法等原理的解凍設(shè)備不適用。冷沉淀凝血因子設(shè)備的解凍部分可參照本指導(dǎo)原則，制備部分不適用。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》要求，可采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱，如血液融化箱、血漿融化箱、冰凍血漿解凍箱。

2.注冊單元劃分

應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》要求，著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等因素進行綜合判定。例如：水浴式產(chǎn)品與隔水式產(chǎn)品，主要為解凍槽存在差異，其他結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)相近，一般可劃分為同一注冊單元。例如：同時具有加熱功能和制冷功能的產(chǎn)品與僅有加熱功能的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成上存在較大差異，可以考慮劃分為不同的注冊單元。例如：采用加熱、解凍兩個水箱的產(chǎn)品和加熱、解凍共用一個水箱的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成上存在較大差異，可以考慮劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.結(jié)構(gòu)組成

該產(chǎn)品通常由加熱水箱、解凍水箱、循環(huán)管路、控制部分等組成。根據(jù)解凍水箱中解凍槽（解凍夾、解凍籃）的不同可以分為水浴式和隔水式。水浴式為解凍過程中解凍血袋與水直接接觸，隔水式為解凍過程中解凍血袋與水進行隔離，兩者不直接接觸。

不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，可以與本部分描述不完全一致，組成部分的名稱也不限于文中描述。         

2.產(chǎn)品工作原理

該產(chǎn)品通過提供恒溫水流，實現(xiàn)對冰凍血液成分進行解凍。冰凍血漿在解凍過程中，若解凍水溫過低，血袋受熱不均勻，解凍時間過長，都可能會使纖維蛋白原激活轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白可形成游離血栓，對患者造成傷害。而解凍水溫過高，解凍時間過長等因素，則會使血漿中的凝血因子（特別是不穩(wěn)定凝血因子，如V因子和VIII因子）活性減弱或喪失。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實際，描述產(chǎn)品主要功能、各組成部件的功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征。

2.1加熱水箱：實現(xiàn)將水加熱到設(shè)定溫度。申請人需要說明水箱的形式、材料、主要組成；說明加熱方式，如加熱膜、加熱棒。有的產(chǎn)品可提供低于室溫的恒定水流，此時應(yīng)具降溫部件，如壓縮機等。

2.2解凍水箱：實現(xiàn)解凍水溫與冰凍血袋的熱交換。解凍水箱中有可拆卸的解凍槽，申請人需要說明解凍槽類型，如水浴式、隔水式；說明解凍槽的材料，解凍血袋的放置方式；說明實現(xiàn)解凍水溫度均勻性的控制措施，如利用微型水泵等。有的產(chǎn)品還有擺動裝置，使血袋在解凍過程中按照一定頻率、幅度進行擺動，申請人應(yīng)說明產(chǎn)品的擺動振幅、擺動頻率。有的產(chǎn)品加熱與解凍共用一個水箱，申請人應(yīng)說明漏電流的防護措施。申請人需說明產(chǎn)品對解凍用水的要求、更換周期、解凍水污染后的處理措施。

2.3循環(huán)管路：實現(xiàn)加熱水箱與解凍水箱之間水的循環(huán)流動。申請人需要說明循環(huán)泵的性能及水的循環(huán)路徑，如循環(huán)泵的揚程、功率、水的流量等。

2.4控制部分：可實現(xiàn)對自動進排水，加熱的啟動、停止，解凍過程參數(shù)的設(shè)置、記錄、顯示、傳輸、異常提示等，可包括控制部件、電子存儲部件、打印機等。申請人需要說明具體的控制部件、控制方式，如編程邏輯控制器PLC、單片機控制等。

3.產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證

3.1適用范圍

通常描述為：用于臨床醫(yī)療機構(gòu)或血站對血液成分進行解凍。應(yīng)明確解凍的血液成分，如血漿、紅細胞、冷沉淀凝血因子等。

3.2禁忌證：暫未發(fā)現(xiàn)。

4.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

申請人應(yīng)關(guān)注申報產(chǎn)品注冊周期內(nèi)的不良事件歷史記錄。

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件的發(fā)生時間以及每一種情況下申請人采取的處理和解決方案，包括主動控制產(chǎn)品風(fēng)險的措施，向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)報告的情況，相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進行描述。

可以檢索公開發(fā)布的不良事件信息如下：

4.1國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的“醫(yī)療器械不良事件信息通報”及“醫(yī)療器械警戒快訊”。

4.2美國不良事件查詢數(shù)據(jù)庫MAUDE、召回查詢數(shù)據(jù)庫Recall及按年份查詢警告信（warning letter）。

4.3英國醫(yī)療器械警報（MHRA）。

4.4加拿大召回與警戒（Search recalls and safety alerts）。

4.5澳大利亞TGA不良事件（Database of Adverse Event Notifications - medical devices）、召回（System for Australian Recall Actions）及警戒（All alerts）。

4.6日本PMDA。

4.7德國BfArM。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品的主要風(fēng)險

申請人（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》）中的規(guī)定，并結(jié)合產(chǎn)品本身的特點對產(chǎn)品風(fēng)險進行全生命周期的管理，如產(chǎn)品的高溫、高濕特性。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。風(fēng)險管理報告可包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、風(fēng)險監(jiān)測，應(yīng)符合有關(guān)要求，審查要點包括：

1.1是否正確識別醫(yī)療器械預(yù)期用途和與安全有關(guān)特征；

1.2是否系統(tǒng)識別正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危險（源）；

1.3是否利用風(fēng)險管理計劃中規(guī)定的可接受性準(zhǔn)則，對風(fēng)險進行評價并進行風(fēng)險控制，也包括綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價。

附件中給出了產(chǎn)品常見的風(fēng)險要素及示例。由于不同產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)存在差異，所以這些風(fēng)險要素并不是全部，申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點確定其他風(fēng)險并進行有效控制。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求可參照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》等規(guī)范性文件進行編制。解凍溫度等性能指標(biāo)建議參考《血站技術(shù)操作規(guī)程（2019版）》和《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》要求，并結(jié)合產(chǎn)品特征進行制定。

3.1產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

產(chǎn)品可按結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)參數(shù)、預(yù)期用途等劃分為不同型號和規(guī)格。

若產(chǎn)品有多個型號，應(yīng)提供型號間的主要差異對比表。

若申報產(chǎn)品含有軟件，需要說明軟件組件名稱、軟件發(fā)布版本、軟件完整版本命名規(guī)則，明確軟件完整版本的全部字段，逐項說明每字段含義等。

3.2解凍性能

3.2.1最大解凍容量：在申請人聲稱的工作方式下，最大的血袋數(shù)量。

3.2.2解凍時間

明確解凍時間和再升溫時間，應(yīng)符合申請人的規(guī)定。

再升溫時間：設(shè)備預(yù)熱完成后，加入最大數(shù)量冰凍血袋后，溫度重新上升到設(shè)定解凍溫度的時間。

解凍時間：設(shè)備預(yù)熱完成后，從加入冰凍血袋到解凍完成時間。

3.2.3解凍溫度

血漿：37℃；

冷沉淀凝血因子：37℃；

紅細胞：37~40℃。

溫度的均勻性、波動范圍應(yīng)符合申請人的規(guī)定。

3.3水位監(jiān)控功能

應(yīng)有水位監(jiān)測裝置，當(dāng)水位低于申請人要求時，應(yīng)停止加熱并發(fā)出異常提示。

3.4溫度保護功能

應(yīng)提供超溫保護裝置，該裝置應(yīng)在不超過最高設(shè)定溫度+2℃動作，停止加熱，并提供連續(xù)的聽覺和視覺提示。

3.5顯示功能

3.5.1設(shè)備應(yīng)有實時溫度顯示，水位狀態(tài)顯示功能。

3.5.2明確溫度的顯示范圍、示值誤差。

3.6隔水功能（隔水式適用）

解凍過程中，解凍槽的隔水部件不應(yīng)漏水。

3.7擺動功能（若適用）

擺動幅度、擺動頻率應(yīng)符合申請人的規(guī)定。

3.8清洗消毒功能

若產(chǎn)品具有清洗或消毒功能，應(yīng)明確清洗流程，消毒方式、消毒參數(shù)。

3.9噪聲

產(chǎn)品工作噪聲應(yīng)≤65dB（A）。

3.10軟件及網(wǎng)絡(luò)安全要求

應(yīng)符合《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》的要求，如軟件的功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等要求，且應(yīng)與說明書中的功能描述一致。

3.11安全性能

電氣安全應(yīng)符合GB 4793.1、GB 4793.6的要求。

電磁兼容應(yīng)符合GB/T 18268.1的要求。

3.12其他

產(chǎn)品具有的其他特定功能，應(yīng)制定相應(yīng)的指標(biāo)。如二維碼掃描功能等。

 4.產(chǎn)品檢驗報告

檢驗報告需要注明產(chǎn)品型號規(guī)格，樣品描述應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求的部件名稱和型號等信息保持一致。

申請人應(yīng)按照注冊單元進行產(chǎn)品檢驗，檢驗結(jié)果需要覆蓋注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品型號規(guī)格或配置。典型檢驗產(chǎn)品需要考慮結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、預(yù)期用途等，一般選取功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品型號規(guī)格或配置，并提供檢驗典型性說明。

如果檢測一個型號不能覆蓋其他型號的全部性能功能，則可對其他型號不能覆蓋的部分進行差異檢測。技術(shù)審評重點關(guān)注檢測內(nèi)容是否與產(chǎn)品技術(shù)要求一致。例如：是否選取具有擺動功能、消毒功能等功能最全的產(chǎn)品，是否選取了解凍溫度類型最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品。

5.研究資料

5.1產(chǎn)品性能研究

申請人需提供產(chǎn)品非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。列表逐項說明產(chǎn)品性能指標(biāo)條款的來源和制定依據(jù)。

申請人需說明適用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，解釋引用或采用的理由。關(guān)于適用標(biāo)準(zhǔn)中的不適用條款，需要提供必要的說明。如冷凍血液成分的解凍溫度，可參照《血站技術(shù)操作規(guī)程（2019版）》《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》的要求，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點進行制定。

申請人可結(jié)合綜述資料中描述的產(chǎn)品工作模式、結(jié)構(gòu)特征等，提供相應(yīng)的驗證資料。如對產(chǎn)品聲稱冷凍血液成分的解凍容量、解凍溫度、解凍時間、解凍終點、最大負載下的水溫波動范圍等，提供相應(yīng)的研究資料。如產(chǎn)品若采用加熱和解凍共用一個水箱，申請人應(yīng)對漏電流的防護措施有效性進行驗證，產(chǎn)品若采用隔水式解凍，申請人應(yīng)驗證產(chǎn)品水箱結(jié)構(gòu)形式、隔水材料等對導(dǎo)熱性能的影響，是否會延長解凍時間。產(chǎn)品若具有擺動功能，申請人應(yīng)驗證在最大振幅、最大頻率下是否會對冰凍血袋的質(zhì)量造成影響。申請人需驗證產(chǎn)品最大解凍負載情況下，解凍用水更換周期合理性，解凍水污染后的處理措施有效性。

5.2清洗消毒工藝研究

該產(chǎn)品為體外使用設(shè)備，為非無菌產(chǎn)品。申請人宜結(jié)合綜述資料，說明推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。要考慮血袋破損、解凍水污染等條件下，水箱、管路的清洗、消毒要求。若適用，建議說明不同消毒劑的消毒效果，提供相關(guān)研究資料。

5.3穩(wěn)定性研究

5.3.1使用穩(wěn)定性

申請人可參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供產(chǎn)品使用期限的研究資料。申請人應(yīng)充分考慮產(chǎn)品高溫、高濕的工作特性。

若含有高分子材料的隔水部件，申請人應(yīng)提供使用次數(shù)及時間的驗證資料。

5.3.2運輸穩(wěn)定性

申請人需提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料。申請人應(yīng)結(jié)合聲稱的運輸條件開展包裝和運輸試驗研究，證明運輸過程中的工作條件不會對醫(yī)療器械造成不利影響。

申請人可參照GB/T 14710等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，提供產(chǎn)品環(huán)境試驗的研究資料。申請人應(yīng)結(jié)合聲稱的工作條件開展環(huán)境試驗研究，并論述研究設(shè)置的合理性。證明在測試后，產(chǎn)品的性能、功能滿足使用要求。

5.4軟件及網(wǎng)絡(luò)安全研究

申請人可以依據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》，提供軟件研究資料。軟件研究報告需覆蓋全部軟件組件，并建議關(guān)聯(lián)綜述資料描述的產(chǎn)品功能。其軟件安全性級別定義為中等（B級）。

申請人需描述軟件完整版本的全部字段和字段含義，逐項針對字段進行舉例說明，并確定軟件完整版本和發(fā)布版本。

申請人可以參照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》提供網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。

5.5其他

根據(jù)產(chǎn)品的具體特性，需提供的其他研究資料，如產(chǎn)品具有的清洗消毒功能等。

6.其他資料

血液融化設(shè)備、冰凍血漿解凍箱屬于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品，申請人應(yīng)按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、預(yù)期用途等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性，提供與《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》的對比說明資料。若經(jīng)對比，存在其他差異的，還應(yīng)提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

（四）臨床評價資料

若產(chǎn)品不在《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》的描述之中，或不能證明與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品具有基本等同性，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件要求進行臨床評價。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。同時還應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

1.最大解凍容量、解凍溫度范圍、最長解凍時間；

2.解凍水箱等容器管路的清洗方法；水垢的清除方法;

3.若含有過濾裝置，應(yīng)明確維護要求及更換周期；

4.應(yīng)有安全性方面的提示，如高溫燙傷等；

5.軟件發(fā)布版本、軟件功能、網(wǎng)絡(luò)安全（若適用）；

6.常見故障及排除方法，若有故障代碼，應(yīng)說明對應(yīng)的故障類型;

7.水質(zhì)要求，更換頻率的要求。

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