附件：血液濃縮器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第3號(hào)）.doc

血液濃縮器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在給出血液濃縮器產(chǎn)品注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對(duì)血液濃縮器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)血液濃縮器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的是體外循環(huán)過(guò)程中使用的濾過(guò)型中空纖維制成的血液濃縮器，這種中空纖維膜上充滿微孔，通常由合成高分子材料制成。血液通過(guò)中空纖維時(shí)，在兩側(cè)壓力梯度作用下產(chǎn)生濾過(guò)作用，使血液中水分、電解質(zhì)和可以通過(guò)微孔的中、小分子溶質(zhì)經(jīng)微孔輸送至中空纖維外，從而提高血細(xì)胞及中大分子溶質(zhì)在血液中的濃度，達(dá)到血液濃縮的效果。本指導(dǎo)原則適用于體外循環(huán)過(guò)程中使用的中空纖維制成的血液濃縮器，通過(guò)濾過(guò)性能發(fā)揮血液濃縮作用，以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供，僅一次性使用。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào))及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

描述血液濃縮器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。

3.型號(hào)規(guī)格

應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。

4.包裝說(shuō)明

提供有關(guān)血液濃縮器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍。

（2）預(yù)期使用環(huán)境。

（3）適用人群：注明不同型號(hào)產(chǎn)品推薦的適用患者體重范圍。

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目宜包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

血液濃縮器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，常規(guī)使用過(guò)程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。

提交血液濃縮器所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》與循環(huán)血液接觸要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于首次用于血液濃縮器的新材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購(gòu)組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購(gòu)組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。原材料常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購(gòu)材料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計(jì)特征

應(yīng)列明血液濃縮器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的詳細(xì)描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。

血液濃縮器在各年齡段人群均需使用，因此它的設(shè)計(jì)驗(yàn)證建議包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析與驗(yàn)證，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、選用材料商品名/材料代號(hào)、使用時(shí)材料組成比例。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號(hào)。無(wú)機(jī)材料列明結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等信息。

（2）物理特性

①血液濃縮器各部件外觀、尺寸、機(jī)械性能、血液和濾過(guò)液接口、各部件連接牢固性等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能等，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②使用特性

篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降，以及流量范圍、跨膜壓差等指標(biāo)。建議觀察血細(xì)胞破壞的情況。

③涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，建議參考YY/T 1492《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)表面涂層產(chǎn)品通用要求》提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等要求和支持性文件。

（3）化學(xué)性能要求

金屬離子、化學(xué)物殘留（如適用）、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對(duì)環(huán)氧乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行監(jiān)控；

（4）物質(zhì)溶出檢測(cè)

血液濃縮器產(chǎn)品可能會(huì)包含各種助劑、溶劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如參考YY 0053《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)6小時(shí)），檢測(cè)上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來(lái)源文件，并對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)對(duì)血液濃縮器與人體直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？蓞⒖糋B/T 16886.1要求提供生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。

3.生物安全性研究

如血液濃縮器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。

如血液濃縮器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國(guó)或我國(guó)藥品注冊(cè)證明文件，明確藥物來(lái)源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對(duì)材料和藥物雙向影響等藥械組合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開(kāi)始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980 《醫(yī)療裝置用無(wú)菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》和YY/T 0681.1《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

如需要，建議提供動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料，應(yīng)包括：

（1）動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述血液濃縮器的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料，建議針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)提供選擇依據(jù)和驗(yàn)證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。

詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床試驗(yàn)資料

如開(kāi)展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等文件，建議提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。

臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)血液濃縮器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞40kg、≤40kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于申報(bào)上述不同使用者血液濃縮器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞40kg的血液濃縮器申報(bào)注冊(cè)。待使用者體重＞40kg產(chǎn)品上市以后，再驗(yàn)證使用者體重≤40kg的血液濃縮器。使用者體重＞40kg、≤40kg產(chǎn)品臨床試驗(yàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)符合2-3條款規(guī)定。

1.臨床試驗(yàn)基本要求

試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者按照同一試驗(yàn)方案在不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中同期進(jìn)行。

試驗(yàn)品和對(duì)照品選擇原則

申報(bào)產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時(shí)，建議選擇原材料和組件最全，使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他產(chǎn)品，且經(jīng)過(guò)全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)的型號(hào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等。對(duì)照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊(cè)證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對(duì)照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、超濾性能參數(shù)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗(yàn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同。兩組試驗(yàn)對(duì)象按隨機(jī)原則分配。

2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期功效確定目標(biāo)人群，制定具體的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。建議入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)且術(shù)中需使用血液濃縮器患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：體外循環(huán)手術(shù)中心臟不停搏者；遺傳代謝病患者；嚴(yán)重感染，同時(shí)已有癌癥等惡性疾病者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者；血液疾病或精神疾病患者；研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）一般觀察指標(biāo)

①生命體征：收縮壓、舒張壓、體溫、呼吸和心率。

②術(shù)前血常規(guī)：紅細(xì)胞比容、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

③術(shù)前血生化：總膽固醇、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白等。

④各時(shí)點(diǎn)血紅蛋白濃度測(cè)定：麻醉給肝素后5分鐘、CPB中首次停搏液灌注后5分鐘、魚(yú)精蛋白中和后5分鐘。

⑤血液濃縮器一般性能：外觀透明度和光潔度，組件是否完整、與其他配用器械連接是否方便、有無(wú)接口漏液漏血、有無(wú)連接脫落、液體流動(dòng)是否通暢等。如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，建議將其列入觀察指標(biāo)中。

⑥血液濃縮器基本性能：超濾性能等能否滿足臨床使用要求。

（2）主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

超濾速率（ml/min）：表示在一定條件下，單位時(shí)間內(nèi)由血液濃縮器濾出的濾液量。即是指超濾時(shí)流經(jīng)血液濃縮器的血流速度、跨膜壓差和紅細(xì)胞比容等在一致的條件下，由濾出總液量（ml）除以超濾總時(shí)間（min）所得數(shù)值。超濾總時(shí)間指進(jìn)行超濾的總時(shí)間；濾出總液量指超濾的總濾液量。

（3）安全性指標(biāo)

①超濾過(guò)程觀察血液濃縮器排液端有無(wú)變紅；

②手術(shù)過(guò)程中觀察殼體有無(wú)破裂、滲血、濾器堵塞等。

③體外循環(huán)前后分別測(cè)量血漿游離血紅蛋白，手術(shù)前及術(shù)后48小時(shí)內(nèi)分別檢測(cè)患者肝腎功能（總膽固醇、肌酐、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白等）。

④受試者術(shù)后有無(wú)不良反應(yīng)等。

4.樣本量確定依據(jù)

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品特性、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素來(lái)確定。需詳細(xì)寫(xiě)明樣本量估算采用的軟件或公式、公式中所有參數(shù)、估計(jì)值及其來(lái)源，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況，考慮試驗(yàn)對(duì)象的可能脫落率等因素。對(duì)于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。本產(chǎn)品主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為超濾速率。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：如果某被試產(chǎn)品采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，由于超濾速率為高優(yōu)指標(biāo)，故試驗(yàn)對(duì)應(yīng)的研究假設(shè)為：

所使用的樣本量計(jì)算公式為：

其中：

（1）uT和uC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期超濾速率，通常，uT≤uC。

（2）▲為非劣效界值，且▲＞0；

（3）為兩組療效指標(biāo)的合并標(biāo)準(zhǔn)差；

（4）Z1-a、Z1-b代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)，α取單側(cè)0.025，β取0.2；

以上樣本量計(jì)算公式僅適用于試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量比例為1：1的情況。

針對(duì)不同受試者體重進(jìn)行樣本量估計(jì)如下：

（1）受試者體重>40kg的血液濃縮器，根據(jù)前期探索性研究結(jié)果，假設(shè)對(duì)照組超濾速率為110ml/min，試驗(yàn)組超濾速率水平與對(duì)照組相當(dāng)，兩組超濾速率的合并標(biāo)準(zhǔn)差為22ml/min，兩組產(chǎn)品超濾速率最大差距不超過(guò)10ml/min時(shí)認(rèn)為試驗(yàn)組產(chǎn)品非劣于對(duì)照組產(chǎn)品，在檢驗(yàn)顯著性水平取單側(cè)0.025，把握度80%時(shí)，每組需要入選76例受試者（試驗(yàn)組和對(duì)照組共計(jì)152例）；考慮10%脫落率，每組需要入選85例受試者（試驗(yàn)組和對(duì)照組共計(jì)170例）。

（2）受試者體重≤40kg的血液濃縮器，根據(jù)前期探索性研究結(jié)果，假設(shè)對(duì)照組超濾速率為28ml/min，試驗(yàn)組超濾速率水平與對(duì)照組相當(dāng)，兩組超濾速率合并標(biāo)準(zhǔn)差為10ml/min，兩組產(chǎn)品超濾速率最大差距不超過(guò)6ml/min時(shí)認(rèn)為試驗(yàn)組產(chǎn)品非劣于對(duì)照組產(chǎn)品，在檢驗(yàn)顯著性水平取單側(cè)0.025，把握度80%時(shí)，每組需要入選45例受試者（試驗(yàn)組和對(duì)照組共計(jì)90例）；考慮10%脫落率，每組應(yīng)入選50例受試者（試驗(yàn)組和對(duì)照組共計(jì)100例）。

病例數(shù)應(yīng)盡量在各體重組間（體重＜10kg，10kg≤體重＜20kg，20kg≤體重＜30kg，30kg≤體重≤40kg)均衡分布，建議每組不得少于10例受試者。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央隨機(jī)系統(tǒng)，以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗(yàn)病例。

5.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)其對(duì)研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。試驗(yàn)方案應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

描述性分析：計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述；計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

療效分析時(shí)不能僅報(bào)告p值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計(jì)，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

安全性評(píng)價(jià)：按試驗(yàn)組和對(duì)照組分別描述治療前正常、治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述，并對(duì)此比例進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。應(yīng)對(duì)所有試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗(yàn)證器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情況、人群基線描述、療效/效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。對(duì)所有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落時(shí)間、原因等。主要療效指標(biāo)缺失時(shí)按最差值法（WOCF）進(jìn)行填補(bǔ)。

7.臨床報(bào)告

提交各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫(xiě)并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。對(duì)因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果建議經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家審核確認(rèn)。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定等文件。

可參考YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開(kāi)展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。血液濃縮器必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。同時(shí)提供血液濃縮器產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：

－ 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；

－ 綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；

－ 已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危險(xiǎn)（源）及危險(xiǎn)（源）分析清單（說(shuō)明危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容，同時(shí)附有相應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

血液濃縮器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY0053等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料(準(zhǔn)確化學(xué)名稱、金屬牌號(hào)及常用名)、最大使用正負(fù)壓力、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。應(yīng)明確各型號(hào)產(chǎn)品之間的區(qū)別。同時(shí)規(guī)定血液濃縮器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。

2.性能指標(biāo)

（1）物理特性

①血液濃縮器尺寸、外觀、結(jié)構(gòu)密合性、血室密合性、接頭、有效期等指標(biāo)。如產(chǎn)品帶有涂層，建議補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，如成分和比例信息、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求、特殊功能的規(guī)定和檢測(cè)方法。

②使用特性

篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降等。

（2）化學(xué)性能要求

血液濃縮器可選擇金屬離子、化學(xué)物殘留（如適用）、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)软?xiàng)目，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定。

（3）其他要求

根據(jù)血液濃縮器與人體接觸方式及時(shí)間等，規(guī)定無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗(yàn)方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個(gè)性能技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè)方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。

4.術(shù)語(yǔ)（如適用）

三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和檢測(cè)要求

注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t至少包括：以血液濃縮器推薦使用者體重>40kg、≤40kg為界，區(qū)分不同注冊(cè)單元，分別提供注冊(cè)申報(bào)資料。產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（包括滅菌工藝）等方面有差異的產(chǎn)品，分為不同注冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)的產(chǎn)品，進(jìn)行全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)。同一注冊(cè)單元產(chǎn)品，建議至少對(duì)膜面積最大的型號(hào)進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)再檢測(cè)膜面積最小型號(hào)的物理性能。所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后，同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

四、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

血液濃縮器產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、YY0053等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說(shuō)明書(shū)注明適用范圍，包含血液濃縮器適用人群的說(shuō)明，列出不同型號(hào)產(chǎn)品推薦的適用患者體重范圍。此外，還應(yīng)注明最大使用正負(fù)壓力、禁忌癥、注意事項(xiàng)、滅菌方式、有效期、血液流向標(biāo)識(shí)等添加藍(lán)色文字。所有信息與臨床評(píng)價(jià)結(jié)論和國(guó)家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）

8.YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》

9.JIS T3250:2013《血液透析器，血液透析過(guò)濾器，血液過(guò)濾器及血液濃縮器》（日本標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)）

10.《血液濃縮器審批標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》（日本厚生勞動(dòng)省，藥食發(fā)0301第8號(hào)，2013年）

11.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

12.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）

六、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。