附件：一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第3號）.doc

一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）注冊技術(shù)
審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評的參考。

一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）是指在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的，以受控方式將藥品或生物制品以泵注的形式輸入人體的醫(yī)療器械，泵的動力是由器械自身機(jī)械動力驅(qū)動，而不是由其他動力驅(qū)動。該類產(chǎn)品大多由以下結(jié)構(gòu)組成：提供動力的組件（非電驅(qū)動）、限流裝置、用以容納所輸注藥液的貯液囊、貯液囊保護(hù)件、藥液輸注通道上的藥液過濾器、流量調(diào)節(jié)系統(tǒng)、止流夾、自控給液控制系統(tǒng)、輸注管路等。

本指導(dǎo)原則不適用于電能驅(qū)動或電能控制的輸液泵、植入式給藥裝置、腸內(nèi)營養(yǎng)輸注泵、經(jīng)皮給液裝置、輸液不是由裝置自身提供動力，而是通過患者主動干預(yù)來獲得動力的輸液裝置。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號)及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、各組件所用的全部原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、限流控制方式、技術(shù)指標(biāo)、流量參數(shù)、流量精度、藥物相容性、特殊性能（PCA等）、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，是否適用本指導(dǎo)原則。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、配置（限流管數(shù)量，位置等）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標(biāo)，限流控制模式等方面加以描述。

4.包裝說明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息（包裝形式，材料，尺寸），以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品所提供的治療、診斷等符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）第七十六條定義的目的，并可描述其適用的醫(yī)療階段（包括預(yù)期使用環(huán)境、預(yù)期輸注藥液的途徑、任何特定的用途（PCA等）、預(yù)期治療人群等），說明預(yù)期與其組合使用的器械。應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的臨床評價資料明確說明該器械適宜應(yīng)用的醫(yī)療用途。

產(chǎn)品的適用范圍應(yīng)與產(chǎn)品的流量控制特性具有臨床匹配性。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

申請人應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類/類似器械或前代產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、貯液囊原材料、輸注管路原材料、輸注途徑、流量參數(shù)、流量精度、藥物相容性、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國家等。已上市器械應(yīng)至少選擇2個，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本申請人已上市同類/類似產(chǎn)品或其他申請人已上市同類產(chǎn)品。

（二）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的工作原理、流量控制精度、預(yù)期用途、設(shè)計、技術(shù)特征、原材料選擇及控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等。應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊提交。至少應(yīng)包含但不局限于如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品作用機(jī)理

提交能夠有效證明或闡述該申報產(chǎn)品輸注泵作用原理的技術(shù)或證明性資料。申請人應(yīng)詳細(xì)闡明申報產(chǎn)品的工作原理,即該器械如何達(dá)到其預(yù)期用途的科學(xué)原理。應(yīng)描述產(chǎn)品的何種部件如何提供機(jī)械動力，如何達(dá)到提供機(jī)械動力的持續(xù)性和穩(wěn)定性，限流裝置通過何種機(jī)理達(dá)到精確控制流量的作用，確認(rèn)在產(chǎn)品的工作機(jī)理下產(chǎn)品的流量精度如何得到控制。對支持該工作機(jī)理的國內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該工作機(jī)理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。闡明是否已有應(yīng)用相同工作機(jī)理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報產(chǎn)品是否可能引起過量輸注、輸注量不足等相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.原材料控制

申請人應(yīng)說明產(chǎn)品各組件全部組成材料（包括主材及所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布（如適用）、商品名/材料代號、使用量/組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

申請人應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

產(chǎn)品組件以聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明聚氯乙烯所含有的增塑劑的化學(xué)名稱和含量，提交產(chǎn)品中增塑劑釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測增塑劑釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過科學(xué)驗證的方法。如采用了可降低增塑劑釋放的技術(shù)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的驗證。

應(yīng)明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時，申請人應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料，若無法證明產(chǎn)品在核磁使用環(huán)境中的安全性，需在說明書及標(biāo)簽中明示相關(guān)風(fēng)險。

申請人應(yīng)對原材料進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。應(yīng)對主要原材料的力學(xué)性能進(jìn)行研究，提供數(shù)據(jù)證明原材料的選擇可滿足產(chǎn)品流量控制穩(wěn)定性的需求。例如，對于提供機(jī)械動力的組件來講，應(yīng)對原材料的彈性模量、硬度、形變進(jìn)行研究，提交原材料的控制標(biāo)準(zhǔn)和驗證報告。對于限流裝置的材料，應(yīng)說明在預(yù)期使用環(huán)境（溫度、濕度、大氣壓力）下，材料的硬度、彈性等特性是否會影響流量精度，提供相關(guān)的研究資料。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分:風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價報告。

對于申請人自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，申請人應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗證報告。如果器具申請人使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交原材料符合GB 15593、YY/T 0242、YY/T 0114、YY/T 0031等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗證報告或適用于申請產(chǎn)品預(yù)期醫(yī)療用途的評估支持資料。對不同批次進(jìn)料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn), YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)中物理性能、化學(xué)性能和生物性能要求的出廠檢驗報告，申請人應(yīng)對每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗。          

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

3.產(chǎn)品性能指標(biāo)

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法制訂的依據(jù)，主要包括物理性能、化學(xué)性能等方面的要求及其制定依據(jù)。

申請人應(yīng)對產(chǎn)品的充注壓力進(jìn)行研究，闡明充注壓力的控制范圍，充注壓力與流量控制精確度、穩(wěn)定性的關(guān)系，提交有關(guān)研究資料。

申請人應(yīng)對產(chǎn)品的流量控制精度、流量精確度經(jīng)時變化、流量參數(shù)進(jìn)行研究。若適用，還應(yīng)對自控給液參數(shù)進(jìn)行研究。申請人應(yīng)根據(jù)預(yù)期擬輸注的藥物對流量的偏差范圍進(jìn)行控制，并根據(jù)流量大小制定科學(xué)合理的允差范圍。測試流量精確度的條件（如：藥液類型、測試溫度、大氣壓力、輸注途徑等），測試條件應(yīng)能模擬該產(chǎn)品臨床使用時所面臨的實際條件，例如輸注途徑要考慮靜脈途徑還是神經(jīng)阻滯途徑等。應(yīng)對溫度與產(chǎn)品流量變化的對應(yīng)關(guān)系參數(shù)進(jìn)行研究，并在說明書和標(biāo)簽中予以明示。

申請人還應(yīng)對產(chǎn)品的殘留量、輸注管路的抗扭結(jié)性能進(jìn)行研究。提交相關(guān)驗證報告。

4.生物相容性評價研究

生物相容性評價研究應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時間。

建議根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》,按照器械與人體的不同接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗方法。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)

（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價

5.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278.1、GB 18279.1、GB 18280.1、GB 18280.2或GB/T 18280.3確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性、滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

6.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D 4169、YY/T 0681.1等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與正常貯存運輸途徑和過程的適合性。

7.產(chǎn)品貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行有效期的研究。

貨架有效期涉及產(chǎn)品有效期和包裝有效期兩方面。產(chǎn)品有效期的驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則，加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1、ASTM F 1980。

對于包裝有效期的驗證，建議申請人提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。

對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，可以以實時老化方法進(jìn)行測定和驗證。

8.藥物相容性試驗

對于該類產(chǎn)品，申請人需提交所申報產(chǎn)品與藥物的相容性研究報告，應(yīng)考慮臨床實際使用時藥物組合輸注對藥物相容性的可能影響（如：兩種麻醉鎮(zhèn)痛藥物同時輸注）。

8.1藥物吸附研究

應(yīng)包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究數(shù)據(jù)與結(jié)論。還應(yīng)對在最長輸注儲存期內(nèi)所輸注藥物或生物制品的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。提交國內(nèi)外關(guān)于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。

8.2可提取物和可瀝濾物研究

申請人應(yīng)在充分利用與藥液直接接觸的原材料及組件添加劑信息和加工助劑信息、器械加工助劑信息、滅菌劑信息（若適用）等信息資料基礎(chǔ)上，開展可提取物和可瀝濾物研究。

進(jìn)行可提取物研究時申請人所用替代溶劑和可瀝濾物研究所選擇的典型藥物應(yīng)進(jìn)行論述，并采用臨床最壞參數(shù)條件進(jìn)行試驗。對可瀝濾物定性定量研究結(jié)果宜參照GB/T 16886.17及國內(nèi)外其他相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適宜的毒理學(xué)風(fēng)險評估。

申請人需根據(jù)藥物相容性結(jié)果，在說明書及標(biāo)簽中給出產(chǎn)品臨床應(yīng)用范圍的相關(guān)信息。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。

申請人應(yīng)對產(chǎn)品的整個加工過程中加工助劑、小分子的溶出進(jìn)行研究。

申請人應(yīng)提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點（如：對儲液囊初始回縮壓力的檢測、限流管的切割、限流管的內(nèi)徑和長度控制、儲液囊和限流管相互配置工藝等）及控制指標(biāo)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響。

申請人應(yīng)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)過程如何受控、如何放行以保證產(chǎn)品性能的穩(wěn)定性。

2.生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的相應(yīng)規(guī)定提交臨床評價資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還需提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。

對需要進(jìn)行臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗的有關(guān)規(guī)定提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件，同時，當(dāng)監(jiān)管部門認(rèn)為必要時，申請人應(yīng)能提供臨床試驗原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面：

1.研究設(shè)計和研究假設(shè)

建議申請人采用對照、前瞻、隨機(jī)性研究設(shè)計，將擬申報器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報器械采用同類的材料制成且具有相同的預(yù)期用途。

2.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。若以上市同類產(chǎn)品作為對照，建議優(yōu)先選擇等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗。

3.臨床適應(yīng)證的選擇

詳細(xì)說明試驗對象的選擇范圍、輸注藥液的途徑、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對照組的設(shè)置情況。

若擬申報產(chǎn)品的適應(yīng)證為普遍應(yīng)用于輸注各種藥液，建議申請人選擇代表性的藥液對產(chǎn)品的臨床輸注藥液的穩(wěn)定性、精確度進(jìn)行評估，并結(jié)合臨床試驗中與器械有關(guān)的不良事件的發(fā)生情況在說明書中增加相應(yīng)的警示信息。

若擬申報產(chǎn)品的適應(yīng)證為專用于特定的藥液，則在臨床試驗中需選擇特定藥液進(jìn)行臨床試驗。

4.評價指標(biāo)

明確臨床性能評價指標(biāo)，評價的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)）指標(biāo)和有效性指標(biāo)（如：流量的精確度等），對不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。

5.樣本量確定依據(jù)

試驗例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標(biāo)及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。建議根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗設(shè)計類型（常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、重復(fù)測量設(shè)計等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側(cè)檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的概率a（a通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗，需要給出優(yōu)效性界值。

6.試驗樣品信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。對照產(chǎn)品應(yīng)選擇預(yù)期用途一致的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。

7.臨床試驗的質(zhì)量控制

為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每一受試者的有效性及安全性，建議在臨床試驗進(jìn)行過程中，采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。

（1）如采用隨機(jī)對照設(shè)計：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號，所有隨機(jī)號不得二次使用;

（2）如采用單組目標(biāo)值設(shè)計：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質(zhì)量及受試者的安全性的考慮，將所有入組受試者的基本信息記錄在中央計算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤、核查。

8.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

（1）描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）基線人口統(tǒng)計學(xué)分析

基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

（3）臨床終點選擇及分析

隨機(jī)對照設(shè)計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標(biāo)參照基線分析進(jìn)行。

（4）安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和受試者手術(shù)恢復(fù)期的全面評價，直到受試者退出臨床研究。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

9.受試者隨訪

建議申請人對臨床試驗中納入的受試者進(jìn)行隨訪。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

建議申請人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源申請人應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)識別的危險的清單

申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和理化危害：

· 外殼破裂

· 材料的彈性模量

· 材料的硬度

· 材料的生物相容性

· 材料與預(yù)期輸注藥物的相容性

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

· 污染

· 添加劑、助劑、輔劑、滅菌劑的殘留量，加工過程中化學(xué)反應(yīng)的影響

· 限流裝置生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，如限流管的裁切不精確

· 器械清洗不足

· 工藝用水

· 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

· 漏液

· 熱原

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

· 流量不精確

· 管路扭結(jié)

· 管路阻塞

· 輸注逆流

· 輸注提前完成

· 輸注延時

· 輸注停止

· 單位時間過量輸注

· 輸注流量不均勻

· 輸注過程中滲漏

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

· 滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

· 未按照說明書中操作方法操作、輸注管路中有空氣、管路阻塞、用量不正確、使用過期產(chǎn)品等。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

· 包裝破損、標(biāo)識不清等。

申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計、保護(hù)、說明書等方面進(jìn)行考慮。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。申請人可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、性能測試、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）中的規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗方法。產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。建議申請人根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對申請人宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，寫明產(chǎn)品具體結(jié)構(gòu)，給出所申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖，給出產(chǎn)品各組件的材料及其所符合的標(biāo)準(zhǔn)（聚氯乙烯材料應(yīng)寫明所用的增塑劑），同時規(guī)定原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)。產(chǎn)品技術(shù)要求中還應(yīng)寫明產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品各層次的包裝材料及運輸和儲存要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)制定產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法，至少包括產(chǎn)品的透明度、輸注參數(shù)（如標(biāo)稱容量、標(biāo)稱流量、自控給藥劑量（如適用）、自控給液間隔時間（如適用）等）、輸注流量準(zhǔn)確度（如：平均流量、瞬間流量等）、輸注流量的穩(wěn)定性、產(chǎn)品的密閉性能、輸注管路的抗扭結(jié)性能等。

必要時，申請人應(yīng)在藥物相容性研究的基礎(chǔ)上在技術(shù)要求中對有毒理學(xué)風(fēng)險或?qū)λ幬锓€(wěn)定性造成影響的可瀝濾物進(jìn)行控制。

應(yīng)注意熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆。

（七）產(chǎn)品的注冊檢測

注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。注冊檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品應(yīng)在檢測機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測。此外還應(yīng)注意如下幾點：

1.典型樣品的選擇

所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

選擇典型產(chǎn)品時的考慮因素包括流量限定裝置的類型、長度、直徑、數(shù)量，還應(yīng)包括流量參數(shù)。

具有不同流量參數(shù)的產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行檢測以證明產(chǎn)品的輸注流量精確度。

2.檢測條件的選擇

應(yīng)說明檢測時所使用的液體，液體的粘度、性質(zhì)應(yīng)能代表所申報產(chǎn)品在預(yù)期用途使用時的最惡劣條件，應(yīng)能模擬產(chǎn)品在輸注藥液時的動力學(xué)特點。

應(yīng)明確說明檢測時的環(huán)境溫度、濕度、大氣壓力，輸注途徑，輸注液體、輸注方式、輸注末端的壓力（如模擬臨床靜脈壓）等。

（八）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，同時，還應(yīng)至少滿足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.使用說明應(yīng)詳細(xì)說明所申報產(chǎn)品的技術(shù)特征、技術(shù)參數(shù)（如：標(biāo)稱容量、標(biāo)稱流量、準(zhǔn)確性、殘留容量等）及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時的具體操作步驟。

3.可追溯性標(biāo)簽要求。

4.說明產(chǎn)品的使用環(huán)境（溫度、壓力、藥液粘度等）

5.說明適用輸注的藥物或藥物類型。應(yīng)確認(rèn)所輸注的藥物是否已被批準(zhǔn)可通過輸注泵進(jìn)行輸注。

6.寫明產(chǎn)品的輸注給藥途徑。

7.說明可能影響流量準(zhǔn)確度的任何因素，如環(huán)境溫度、液體溫度、壓力（如大氣壓）、液體流速、流量變化等。

8.確定自控給液參數(shù)（若適用）。

9.明確可選流量和自控給藥量（若適用）范圍的準(zhǔn)確度規(guī)格。

10.在警告或禁忌癥部分，列出已知的與所申報產(chǎn)品不相容的藥物信息、產(chǎn)品的殘留量。

11. 單包裝或標(biāo)簽應(yīng)至少寫明以下信息：標(biāo)稱容量、標(biāo)稱流量、對輸注精度可能造成影響的主要因素。

12.應(yīng)提交標(biāo)簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

三、名詞解釋

一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）：一次性使用輸注泵（非電驅(qū)動）是指在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的，以受控方式將藥品或生物制品以泵注的形式輸入人體的醫(yī)療器械，泵的動力是由器械自身機(jī)械動力驅(qū)動，而不是由其他動力驅(qū)動。器械通過施加一個持續(xù)的力推動藥液通過限流裝置前進(jìn)發(fā)揮作用。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《 關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.Guidance for Industry and FDA Staff: Infusion Pumps Total Product Life Cycle；December 2, 2014；CDRH  FDA.

6.Guidance on the content of Premarket Notification [510(k)] Submissions for External Infusion Pumps(Text Only) ；March, 1993；CDRH  FDA.

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。