附件：肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號）.doc

肌酸激酶測定試劑（盒）注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對肌酸激酶測定試劑（盒）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對肌酸激酶測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

肌酸激酶測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激酶的活性。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指采用分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行肌酸激酶定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶測定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），肌酸激酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代碼為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與肌酸激酶測定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）主要存在于骨骼肌和心肌，在腦組織中也存在。急性心肌梗死后的2h—4h，CK活性開始增高，可高達正常上限的10—20倍。但CK對心肌梗死診斷的特異性不高。各種類型的進行性肌萎縮時，血清CK活性增高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮如脊髓灰白質(zhì)炎時，CK活性正常。皮肌炎時CK活性可輕度或中度增高。病毒性心肌炎時，CK活性也明顯升高，對診斷及判斷預(yù)后有參考價值。

CK增高還見于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能低下患者。一些非疾病因素如劇烈運動、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射冬眠靈和抗生素也可能引起CK活性增高。

注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料

4.確定反應(yīng)最適條件研究；

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

1.申請人名稱；

2.性能評估方法、要求；

3.性能評估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN）；

5.性能評估的時間、地點、檢驗人員；

6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；

7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：

1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

（1）與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對研究

該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

（2）方法學(xué)比對

在國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品無法獲得的前提下，可采用普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

2.空白吸光度

用生理鹽水測試試劑（盒），在37℃、340nm 波長、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5 分鐘(t)后的吸光度（A2），A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。

3.試劑空白吸光度變化率

記錄測試啟動時的吸光度（A1）和n分鐘(T)后的吸光度（A2），計算出吸光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率（DA/min），應(yīng)不大于0.002。

4.批內(nèi)重復(fù)性

測量精密度的評估應(yīng)包括兩個濃度水平的樣本進行，建議濃度為（35±10）U/L和(200±20)U/L兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)，重復(fù)性測試通常選用一個濃度在正常參考值范圍內(nèi)，一個為醫(yī)學(xué)決定水平值附近，另一個異常高值樣本。

5.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預(yù)期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5—7個濃度水平。

6.分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

7.批間差

用(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差。

8.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

9.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

10.其他需注意問題

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如有多個包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性研究以確認二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例*。

若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進行研究，并在說明書中樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）

（七）臨床評價資料

試劑（盒）按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）執(zhí)行。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意，如該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進行驗證。

5.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”）。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算男性、女性醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進行簡要敘述。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

（1）試劑組成及規(guī)格

明確試劑的組成及規(guī)格。

（2）試劑盒組成成份

明確試劑盒中每個組分的主要組成成分。

2.性能指標(biāo)：

（1）外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

（2）裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

（3）試劑空白吸光度

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下，試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。

（4）試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率（DA/min）應(yīng)不大于0.002。

（5）分析靈敏度

分析靈敏度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

（6）線性區(qū)間

測試血清樣本，試劑線性在[25,1000] U/L（37℃）區(qū)間內(nèi)：

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)≥0.990；

[25，100] U/L 范圍內(nèi)，線性絕對偏差應(yīng)不大于±10 U/L；[100，1000] U/L 范圍內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不大于±10％。

（7）重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

用血清樣品或質(zhì)控樣品重復(fù)測試所得結(jié)果的重復(fù)性（變異系數(shù)，CV）應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

試劑（盒）批內(nèi)瓶間差變異系數(shù)應(yīng)不大于5%。

（8）批間差

試劑（盒）批間相對極差應(yīng)不大于10%。

（9）準(zhǔn)確度

可選用以下方法之一進行驗證：

①相對偏差

相對偏差應(yīng)不超過±10%；

②比對試驗

相關(guān)系數(shù)r≥0.975,相對偏差應(yīng)不超過±10%。

（10）穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

①溯源及賦值說明：肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

3.檢驗方法

（1）外觀

正常視力目測檢查，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

（2）裝量

使用通用量具測量，應(yīng)不少于標(biāo)示值。

（3）試劑空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定的測試條件下，記錄反應(yīng)結(jié)束(T)后的吸光度（A），測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，應(yīng)不大于0.50。

（4）試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不大于0.002。

（5）分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

（6）線性范圍

用達到線性范圍上限活性的樣品和達到線性范圍下限活性的樣品，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

（7）重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，分別用試劑（盒）測試（35±10）U/L和(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品，重復(fù)測試至少10次（n≥10），分別計算測量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。計算變異系數(shù)（CV）,應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號的10個待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對該批號的1個待檢試劑（盒）重復(fù)測試10次，計算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）。按公式（2）、（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV）。

當(dāng)s1＜s2時，令CV=0

每個濃度下試劑（盒）批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。

（8）批間差

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。

式中：

（9）準(zhǔn)確度

①相對偏差

試劑（盒）測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其他公認的參考物質(zhì)3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（6）分別計算相對偏差B，如果3次結(jié)果都不超過±10%，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（6）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果都不超過±10%，即判為合格。

B%＝(Xi－T)／T×100%………………………………（6）

式中：Xi為測試值；

T為有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。

②比對試驗

用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點的相對偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975，[25，100］U/L 范圍內(nèi)，線性絕對偏差應(yīng)不大于±10 U/L；[100，1000]U/L 范圍內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不大于±10％。

注：檢驗時，按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑（盒）的準(zhǔn)確度。

（10）穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

①溯源及賦值說明：肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行樣品的注冊檢測。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測項目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品進行。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對肌酸激酶測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶測定試劑盒（磷酸肌酸底物法）。名稱不能出現(xiàn)樣本類型及定量等內(nèi)容。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中肌酸激酶的活性。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，可用反應(yīng)式表達。以磷酸肌酸底物法為例，磷酸肌酸在CK的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸，同時ADP磷酸化成ATP，然后通過（己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）偶聯(lián)反應(yīng)，最終使NADP轉(zhuǎn)變成NADPH，可在特定波長（如：340nm）進行測定。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃—8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

中度及重度溶血時，因紅細胞釋放出AK、ATP及G6PD,可能影響延滯時間并產(chǎn)生副反應(yīng)，應(yīng)說明是否應(yīng)避免使用此類樣本。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

肌酸激酶活性不穩(wěn)定，血清保存期間易喪失活性，應(yīng)說明標(biāo)本采集后的樣本處理及保存要求。

（4）因血清中含有肌酸激酶抑制劑，使用水基質(zhì)進行稀釋可能會產(chǎn)生稀釋偏差。所以當(dāng)測定值超出線性上限時，應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

（1）試驗具體操作步驟。

（2）試劑配制方法、注意事項。

（3）試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，如健康成年男性：38U/L—174U/L，健康成年女性：26U/L—140U/L；并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

（2）簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法的局限性】

（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

（3）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

（一）準(zhǔn)確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）　

（二）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（五）全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版）（原中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司）

（六）How to Define and Determine Reference Intervals in the ClinicalLaboratory; Approved Guideline—Second Edition, C28-A2 Vol. 20 No. 13

肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查
指導(dǎo)原則（2016年修訂版）編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

2014年新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替2007版法規(guī)，修訂本指導(dǎo)原則旨在適應(yīng)新的法規(guī)要求并指導(dǎo)和規(guī)范肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。同時也可指導(dǎo)注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

由于肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認真確認申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）　

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》

（六）YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則重點內(nèi)容說明

（一）產(chǎn)品說明書根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》做了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，補充了【標(biāo)識的解釋】和【基本信息】等內(nèi)容。

（二）將產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求修訂為產(chǎn)品技術(shù)要求。

（三）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（四）臨床試驗資料要求根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》做了部分調(diào)整，主要有：

1.臨床研究單位的選擇由原來省級以上變更為獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)；

2.補充了臨床倫理的要求，強調(diào)了需經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意的要求；

3.如該產(chǎn)品適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）應(yīng)同時驗證的例數(shù)由原來的50調(diào)整為100；

4.補充了涉及到臨床的產(chǎn)品變更的樣本例數(shù)要求。

（五）根據(jù)新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》增加了對風(fēng)險分析研究資料的要求。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、臨床專家共同組成。