附件：一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第6號）.doc

一次性使用膜式氧合器注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在給出一次性使用膜式氧合器（以下簡稱“膜式氧合器”）產(chǎn)品注冊具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對膜式氧合器上市前的安全性和有效性進行準(zhǔn)確、高效的評價，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對膜式氧合器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的膜式氧合器產(chǎn)品，是指進行血液體外循環(huán)與人工心肺機配套使用的、具有氧合血液與排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血氣交換器（氧合器）配用熱交換器和/或貯血器部分組成，其中血氣交換器是利用中空纖維膜，向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于最多可持續(xù)使用6小時，以無菌、無熱原狀態(tài)提供的膜式氧合器產(chǎn)品。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6845。

（3）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進行命名，并詳細描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

描述膜式氧合器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時提供圖示說明。

3.型號規(guī)格

應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述。

4.包裝說明

有關(guān)膜式氧合器包裝的信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍。

（2）預(yù)期使用環(huán)境。

（3）適用人群：注明不同流量型號推薦的適用體重患者。

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請者應(yīng)詳細說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。宜提供相對于市場上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計和應(yīng)用方面的創(chuàng)新性報告與相關(guān)資料。

7.原材料控制

逐一列出產(chǎn)品部件全部組成材料（包括主輔材和助劑）的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。應(yīng)提供膜式氧合器所使用各種材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測報告和企業(yè)驗收標(biāo)準(zhǔn)。

原材料應(yīng)進行質(zhì)量控制，明確每種原材料，包括含量比例、添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物的要求。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、GB/T 12672《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂》等，提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項目的檢測報告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品技術(shù)特征、設(shè)計和生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計特征：應(yīng)列明膜式氧合器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的詳細描述。膜式氧合器在各年齡段人群均有使用。設(shè)計特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點的分析，以及針對性設(shè)計的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、商品名/材料代號、組成比例。有機高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬名稱、比例及其牌號，無機材料應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。

（2）物理特性

①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。

②使用特性

膜式氧合器各部件連接部位的連接牢固性、熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時間決定的性能變化、血細胞破壞等。

③涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補充涂層相應(yīng)要求，建議提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評價等要求和支持性文件。

（3）化學(xué)性能要求

重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、色澤等，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對環(huán)氧乙烷殘留量進行監(jiān)控；如生產(chǎn)工藝中使用粘合劑、溶劑等對人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供殘留量檢測，針對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)對膜式氧合器與患者和使用者直接或間接接觸材料的生物相容性進行評價。可參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分:風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》要求提供生物學(xué)評價報告。

3.生物安全性研究

如膜式氧合器含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層，應(yīng)提供動物源性材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

如氧合器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、殘留毒性研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗證項目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980和YY/T 0681.1。提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。

6.臨床前動物試驗

如需要，建議提供所有動物試驗的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括：

（1）動物試驗?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較

（3）試驗方案、檢驗方法和設(shè)備

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）

（5）結(jié)論

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述膜式氧合器性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗證資料，建議針對不同體重適用人群的生理特點提供選擇依據(jù)和驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研制、生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床試驗資料

如開展臨床試驗，應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗有關(guān)規(guī)定的要求實施，提交倫理委員會批件、試驗方案和試驗報告（含統(tǒng)計分析結(jié)果）等文件。

臨床試驗根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗方案中應(yīng)詳細說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進行臨床試驗。對于申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報注冊。待使用者體重＞10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險管理資料、注冊檢測等工作的基礎(chǔ)上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對體重≤10kg的人群進行驗證時，可采用單組目標(biāo)值試驗設(shè)計。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合第2—4條款規(guī)定。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測設(shè)備信息及評價方法、對照選擇及研究設(shè)計類型等。各參試單位應(yīng)按照同一個試驗方案完成臨床試驗。分中心報告以統(tǒng)計描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計可能對結(jié)果造成的影響。

如進行隨機對照試驗，應(yīng)詳細描述試驗用膜式氧合器及對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等信息。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。對照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報產(chǎn)品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)相同，兩組試驗對象應(yīng)按隨機原則分配。

2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期功效確定目標(biāo)人群，制定具體的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進行體外循環(huán)手術(shù)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染，同時已有癌癥等惡性疾病者；有嚴(yán)重肝、腎功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環(huán)轉(zhuǎn)機時間少于30分鐘的患者；研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）一般觀察指標(biāo)

體外循環(huán)過程中監(jiān)測參數(shù)：轉(zhuǎn)機時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

（2）有效性觀察指標(biāo)

動脈血氣的氧分壓和二氧化碳分壓、膜式氧合器變溫能力。

（3）安全性指標(biāo)

①體外循環(huán)手術(shù)期間，貯血器血液表面是否有氣泡。

②血細胞破壞率（體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點、結(jié)束時）游離血紅蛋白增加率、白細胞上升率及血小板下降率。

③體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24小時內(nèi)應(yīng)檢測轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。

④體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合。

⑤體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合。

⑥體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液。

⑦體外循環(huán)手術(shù)期間，氧合器排氣孔有無血漿滲漏。

⑧體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時血液生化項目至少包括：乳酸、

酸堿度、堿剩余。

⑨受試者術(shù)后有無不良反應(yīng)等。

4.評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）氧合性能評價標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前）動脈血氣PaO2宜＞150mmHg；

（2）二氧化碳排出能力標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前）動脈血氣PaCO2宜≤45mmHg；

（3）變溫能力評價標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。

主要有效性評價指標(biāo)

定義為產(chǎn)品的達標(biāo)率，達標(biāo)率等于產(chǎn)品達標(biāo)的患者數(shù)占全部患者的比例。其中，產(chǎn)品達標(biāo)需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達到前述評價標(biāo)準(zhǔn)要求。

5.樣本量確定依據(jù)

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評價指標(biāo)及其估計值和臨床試驗比較類型等情況來確定。詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及計算采用的所有參數(shù)及其估計值，還應(yīng)考慮試驗對象脫落率。對于非劣效臨床試驗，應(yīng)由臨床專家給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標(biāo)值試驗，同樣需要在方案中給出目標(biāo)值的確定依據(jù)，并且不低于前述評價標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

非劣效試驗設(shè)計時，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，預(yù)期達標(biāo)率估計值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時，每組需要80例，兩組合計應(yīng)至少入組160例患者。

單組目標(biāo)值設(shè)計時，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，假設(shè)目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達標(biāo)率為95%時，考慮5%脫落率，試驗共需入組252例患者。

以上樣本量確定依據(jù)舉例，均對應(yīng)患者體重＞10kg的試驗。在該試驗完成后，如申報使用者體重≤10kg的膜式氧合器，建議開展擴大適應(yīng)癥的臨床驗證，驗證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機（隨機對照試驗）/中央注冊（單組目標(biāo)值試驗）系統(tǒng)以備監(jiān)管部門核查。

6.臨床試驗統(tǒng)計處理方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線情況描述和次要終點應(yīng)在全分析集基礎(chǔ)上進行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。

試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

推斷試驗產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。對于隨機對照試驗設(shè)計，應(yīng)計算組間達標(biāo)率差的95%置信區(qū)間；對于單組目標(biāo)值試驗設(shè)計，應(yīng)給出達標(biāo)率及其95%置信區(qū)間的估計。應(yīng)明確95%置信區(qū)間的計算方法。

在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗證中，建議除常規(guī)描述性分析外，還需提供達標(biāo)率的95%置信區(qū)間。并與使用者體重＞10kg膜式氧合器達標(biāo)率的95%置信區(qū)間進行比較，據(jù)此評價兩組病人療效的一致性，以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達標(biāo)率人群效果提供支持性證據(jù)。應(yīng)在研究方案或統(tǒng)計分析計劃書中明確上述具體操作方法。

7.統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析應(yīng)基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)分析得出，并提供給主要研究者撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標(biāo)等）。同時，詳細描述全部不良事件的具體表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系等。

8.臨床報告

建議由組長單位主要研究者根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標(biāo)檢測設(shè)備、評價方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

臨床報告應(yīng)與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施的實施和驗證結(jié)果、剩余風(fēng)險可接受性評定文件。

可參考YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。

剩余風(fēng)險分析時，要注意風(fēng)險控制措施新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認(rèn)為風(fēng)險受控。膜式氧合器必須進行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。提供膜式氧合器產(chǎn)品上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

－風(fēng)險管理計劃已被正確地實施；

－綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

膜式氧合器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY 0603、YY 0604等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計驗證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料(準(zhǔn)確化學(xué)名稱、金屬牌號及常用名)，外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號產(chǎn)品之間的區(qū)別。

2.性能指標(biāo)

（1）物理特性

①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。如產(chǎn)品帶有涂層，建議補充涂層相應(yīng)要求，如成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。

②使用特性

膜式氧合器熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時間決定的性能變化、血細胞破壞等。

熱交換系數(shù)在最大血流量時宜≥0.4。

氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時間決定的性能變化均宜達到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進入膜式氧合器后，O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經(jīng)過氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

血細胞破壞宜達到如下要求：游離血紅蛋白增加量不大于每100ml血液20mg/h。白細胞及血小板每小時下降率不超過20%。

（2）化學(xué)性能要求

膜式氧合器可選擇重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、色澤等項目，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定。

（3）其他要求

根據(jù)膜式氧合器與人體接觸方式及時間等，規(guī)定無菌、細菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對應(yīng)的檢測方法

4.術(shù)語（如適用）

四、注冊單元劃分原則和檢測要求

注冊單元劃分原則至少包括：以膜式氧合器使用者體重＞10kg和≤10kg為界，分別提供注冊申報資料。原材料不同的產(chǎn)品，分別提供注冊申報資料。

相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測風(fēng)險最高、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品。建議對血流量最小的型號進行全項目檢測，同時再檢測血流量最大型號的物理性能。同一注冊單元檢測時應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有應(yīng)進行差異性相關(guān)檢測。

五、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

膜式氧合器產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY 0604、YY 0603等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說明書中應(yīng)包含膜式氧合器適用人群的說明，注明不同流量型號推薦的適用體重患者，并與臨床研究結(jié)論一致。

六、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

[3]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

[4]《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

[5]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

[6]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

[7]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

[8]YY 0603-2007《心血管植入物及人工器官心臟手術(shù)硬殼貯血器/靜脈貯血器系統(tǒng)（帶或不帶過濾器）和靜脈貯血軟袋》

[9]YY 0604-2007《心血管植入物及人工器官血氣交換器(氧合器)》

[10]Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices,FDA