附件：植入式心臟電極導線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（2014年第10號）.doc

植入式心臟電極導線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則是對于植入式心臟電極導線的一般性要求，制造商應依據(jù)其具體產(chǎn)品的特性對注冊資料內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性判斷指導原則中的具體內(nèi)容是否適用。

用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟電極導線，可以不完全適用本指導原則的要求；但是制造商需要在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應的證明資料證明其安全和有效性（包括非臨床試驗及臨床試驗等相關(guān)資料）。

本指導原則是對制造商和審查人員的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

在本指導原則中將植入式心臟電極導線簡稱為電極導線；將植入式左心室電極導線簡稱為左室電極導線。

一、范圍

本指導原則適用于同匹配的植入式脈沖發(fā)生器連接、并在心腔內(nèi)提供起搏和感知的電極導線的注冊申報。指導原則中提及的電極導線不包括適配器部分。被動固定電極導線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知；主動固定電極導線用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室電極導線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。本指導原則不包括除顫電極導線和心外電極導線。

二、基本要求

（一）技術(shù)資料

制造商應提供電極導線的技術(shù)說明文件，至少包括以下對產(chǎn)品技術(shù)特征的說明。

對同一注冊單元申報的多個產(chǎn)品應提交不同型號技術(shù)特征的對比表，說明產(chǎn)品的特點。

1. 預期用途：適用于心臟的起搏和感知；被動固定電極導線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知；主動固定電極導線用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室電極導線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。

2. 對電極導線的結(jié)構(gòu)、特性的描述：

2.1電極導線結(jié)構(gòu)圖：包括詳細結(jié)構(gòu)（剖面圖、正視圖、側(cè)視圖）、尺寸、各部分名稱；

2.2電極導線性狀：如直型、J型、S型、螺旋型等，電極數(shù)目，電極接口類型（IS-1，IS-4等），電極頭直徑、環(huán)狀電極直徑、電極間距、電極環(huán)表面積，電極長度、植入方式、固定方式等。主動電極導線：應描述主動固定的方法，提供工作原理圖及操作注意事項。

2.3其他附件：如靜脈拉鉤、固定套筒、塑形鋼絲（stylet）、操作扳手、塑形鋼絲夾、塑形鋼絲導入器、電極頭保護套等。并應給出這些附件的尺寸及示意圖。塑形鋼絲應標明識別方式（軟硬度）、直徑、材料。

2.4含藥組件：若電極導線含有藥物，且該藥物或該藥物的衍生物輸送到患者體內(nèi)（即使該藥物為電極導線的整體部分），則該藥物應是安全的和對該電極導線的功能是有利的；并且該電極導線在設計和制造上均應與藥物兼容。應提交藥物及基質(zhì)材料等，藥物劑量及釋放特征，“原料藥物”和“含藥組件”的相關(guān)研究資料和/或文獻資料；及電極導線與藥物兼容的設計驗證資料。

原料藥物技術(shù)資料中，應明確藥物來源和執(zhí)行標準，并包括所使用的藥物定性分析和定量檢查的相關(guān)資料。

含藥組件技術(shù)資料中，應明確藥物劑量選擇依據(jù)，基質(zhì)材料的來源于標準，基質(zhì)材料與藥物的配比依據(jù)，藥物與基質(zhì)的混合制備工藝，釋放度（洗脫曲線）、含藥量、殘留物等藥物產(chǎn)品質(zhì)量控制的研究資料（包括方法和數(shù)據(jù)），含藥組件穩(wěn)定性考察的試驗資料和/或文獻資料。

3. 對電極導線的所有材料進行描述，包括植入材料和非植入材料、附件；如電極頭、電極環(huán)、電極導線絕緣層（涂層）、固定套筒、塑形鋼絲、靜脈拉鉤等。提供材料的種類、成分和質(zhì)量控制等信息。

3.1制造商應提交對植入材料信息的詳細說明，應明確植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息：通用化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布（如適用）、商品名/材料代號（牌號）等。應提交該材料符合長期植入要求的支持性資料。

3.2應明確各種材料的來源、成分及質(zhì)量標準。對所選用的每種原材料都應當能夠?qū)嵤炞C，并提供驗證資料。若原材料外購，應保證原材料質(zhì)量可控。若材料為自行合成，應闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標準并論證其可靠性，同時提交相關(guān)的驗證報告。

3.3涂層(如有):應按基質(zhì)材料管理，明確材料、與絕緣硅膠的結(jié)合方式、相互影響及臨床意義。

3.4電極導線連接器的密封性：若采用符合國際標準，如IS-4，IS-1標準的連接器，制造商應提供相關(guān)驗證資料以證明符合標準中規(guī)定的全部性能要求。若采用非國際標準要求的連接器，制造商應說明連接器密封的原理，提供模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。

3.5其他要求：對患者熱傷害的防護、對電極導線引起的非預期作用的防護、對機械力的防護應提交相關(guān)的文件資料證明產(chǎn)品符合安全要求。

4. 產(chǎn)品質(zhì)量說明文件:

4.1說明電極導線的貨架有效期。

4.2提供產(chǎn)品包裝及滅菌工藝的技術(shù)信息。

（二）風險管理

風險管理要求應貫穿于電極導線的整個生命周期，包括產(chǎn)品上市前的研制階段和上市后的階段。應對產(chǎn)品可能的危害和風險進行估計和評價；有針對性地實施降低風險的技術(shù)和管理方面的措施，并對所有剩余風險進行客觀評價，達到可接受的水平并應在產(chǎn)品附機文件中告知。上市后制造商對風險管理程序及內(nèi)容進行的任何更改都應形成文件。制造商應參照YY/T 0316-2008建立電極導線風險管理文檔。

電極導線相關(guān)的具體風險管理內(nèi)容見附錄I。

（三）注冊產(chǎn)品標準

我國現(xiàn)行有效的電極導線的標準是YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導管》、YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》，鑒于ISO 14708.1-2000和ISO 14708.2-2005正在轉(zhuǎn)化中，本指導原則編制時考慮了以上兩個標準。注冊產(chǎn)品標準應當包括以下內(nèi)容：

1. 電極物理特性和結(jié)構(gòu)的描述：包括長度、電極頭表面積、經(jīng)靜脈電極導線的插入直徑（不包括連接器尾端）和適用的導引鞘尺寸、電極（雙極或多極心內(nèi)膜電極導線）之間的距離（如適用），插入組織的最大深度、電極導線的標志、連接器的幾何形狀（長度和直徑），所有指示和標記；結(jié)構(gòu)圖應包括剖面圖、正視圖、側(cè)視圖及導線體結(jié)合方式。

2. 電極直接接觸人體的植入材料的說明，包括涂層（若有）。

3. 藥物釋放裝置的結(jié)構(gòu)圖、尺寸、材料、定性、定量及釋放特性要求。

4. 性能要求

4.1電極導線的表面物理特性。不應有導致超出植入手術(shù)本身以外的反應過度或發(fā)炎的表面特征，比如不光滑面（銳角或銳邊）等，或不應有電極導線正常發(fā)揮作用所必須避免的粗糙表面。

4.2連接要求。

4.3直流電阻（Ω）。

4.4絕緣性能（kΩ）。

4.5塑形鋼絲的插拔性能要求。

4.6順應性要求。

4.7熱沖擊試驗要求。

4.8壽命模擬實驗。

4.9電極導線的起搏阻抗（Ω）。

4.10電極導線的感知阻抗（Ω）。

4.11電極導線連接器。電極導線采用的IS-1連接器應符合YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》的要求。如采用非IS-1的特殊連接器，制造商應提交對該連接器的設計參數(shù)、尺寸的詳細描述，并且應引用相應標準，若無相應標準應制定對該特殊連接器的技術(shù)指標要求和試驗方法。

4.12電極導線可探測性。

4.13塑形鋼絲的尺寸和直徑。

5. 附件

應明確所包含的附件，并給出這些附件的尺寸及示意圖。

6. 化學性能要求和生物相容性

6.1化學性能

6.1.1環(huán)氧乙烷殘留量；

6.1.2溶出物的化學要求：色澤、PH值變化量、蒸發(fā)殘渣、還原物質(zhì)、重金屬、紫外吸收度；

6.1.3無菌。

6.2生物相容性

生物相容性評價應依照GB/T 16886系列標準進行。電極導線材料直接與人體組織接觸。對于所有直接接觸組織和/或體液的電極導線的材料應進行生物學評價。制造商應參考《關(guān)于醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）出具生物學評價報告。生物相容性評價應當對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品進行。具體內(nèi)容見附錄Ⅱ。

（四）注冊單元劃分原則

注冊單元的劃分應考慮產(chǎn)品功能、性能、預期用途、安全指標、主要部件、結(jié)構(gòu)及其組合方式等，劃分原則如下：

1. 適用的連接器結(jié)構(gòu)不一樣，如IS-1、IS-4、LV-1，應劃分為不同的注冊單元；

2. 電極個數(shù)不同，如單極、雙極、多極應劃分為不同的注冊單元；

3. 電極導線材料不同，應劃分為不同的注冊單元；

4. 不同的頭端設計（形狀如翼狀、螺旋狀、錨定方式）應劃分為不同的注冊單元；

5. 不同的導線體內(nèi)部結(jié)構(gòu)應劃分為不同的注冊單元；

6. 左室電極導線作為單獨的注冊單元;

7. 不同的藥物和藥物釋放方式應劃分為不同的注冊單元。

（五）檢測單元劃分原則

同一注冊單元中應選擇能涵蓋其他型號的功能特點和規(guī)格參數(shù)的型號作為檢測的典型型號。

（六）隨機文件和包裝

產(chǎn)品使用說明書應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導管》及ISO 14708.1-2000、ISO 14708.2-2005的要求。

（七）動物試驗基本要求

對于新研制的電極導線，在進入人體臨床試驗之前進行動物試驗是必要的。

注：新研制電極導線的含義：材料、內(nèi)徑、涂層、形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、導線頭端固定的方式等發(fā)生變化或采用新的技術(shù)、新企業(yè)研制的導線。動物試驗見附錄Ⅲ。

（八）臨床資料

對電極導線進行的臨床試驗應滿足《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。進行上市前臨床試驗的產(chǎn)品，實驗室研究和動物實驗驗證研究應基本完成，并且結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。具體內(nèi)容見附錄Ⅳ。

（九）貨架有效期

制造商可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件。

制造商在制定貨架有效期的同時應考慮申報導線植入后能保證合理的臨床使用時間。

制造商至少應證明在最大貨架有效期時植入后，當處于隨機文件中制造商公布的標稱使用壽命的工作條件下，能達到其公布的標稱使用壽命。

（十）上市后質(zhì)量分析報告

應從以下方面著重考慮：

1. 國內(nèi)植入的電極導線數(shù)量和所報告的植出和死亡的病例數(shù)量；

2. 所報告死亡病例與是否電極導線相關(guān)的情況分析；

3. 對于植出病例：應有與機械故障相關(guān)、與臨床并發(fā)癥相關(guān)的數(shù)據(jù)，及通過醫(yī)生、患者或其他相關(guān)人員提交的關(guān)于安全有效性的數(shù)據(jù)；

4. 對于數(shù)量的要求：應包括當前分析的總的數(shù)量、正確的數(shù)量、失敗的數(shù)量（應描述故障原因），以及導線整體和部分導線的故障；

5. 可能的不良事件的發(fā)生情況：如異常的電極導線的性能（包括但不限于起搏阻抗/起搏閾值升高、不奪獲、不起搏）、電極導線絕緣損壞、膈神經(jīng)刺激、心臟穿孔、電極導線移位、感染、導線周圍血栓等。

三、參考文獻

1.《植入型心臟起搏器的適應證及起搏方式選擇的建議》——中華心律失常學雜志

2. ISO 14708-1 Implants for surgery—Active implantable medical devices—Part1: General requirements for safety,marking and for information to be provided by the manufacturer

3. ISO 14708-2 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 2:Cardiac pacemakers

4.《Guidance for the Submission of Research and Marketing Applications for Permanent Pacemaker Leads and for Pacemaker Lead Adaptor 510(k) Submissions》

5.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

附錄I

風險管理

電極導線的主要風險是導線斷裂與絕緣破損，在長期應用中由于不可預期的故障發(fā)生，可能有潛在的致命的風險，必須在選材和制造過程中加以考慮。在申報注冊資料中應有充分數(shù)據(jù)材料顯示其抗疲勞、耐老化性能、耐磨損性。除上述重點風險外還應考慮以下方面的風險：

心臟穿孔：如導線太硬、主動電極裸露部分太長、頭端電極直徑過小、過尖銳會引起心肌穿孔。

電極導線脫位：L型心房被動電極塑形不佳、導線過軟、翼狀材料剛度不足、主動電極導線裸露部分太短或轉(zhuǎn)出不足脫落。

電極頭脫落：在植入過程中頭端電極的焊接斷裂-頂端松動甚至脫落，導致電極頭與導電體喪失電連接，其后果等同于斷裂。

插入困難和造成血管損傷：電極導線外表粗糙，粗細不勻有凸緣或毛刺。

起搏閾值升高：頭端電極與心內(nèi)膜貼靠不良或激素電極裝藥量不足。

感知不良：電極表面涂層質(zhì)量差、結(jié)構(gòu)異常（粗細、凸邊緣銳利、電極導線外表粗糙)。

血管損傷：頭端電極、多個環(huán)電極邊緣銳利。

主動固定螺旋升角太大：固定不良造成脫位或穿孔。

左室電極導線應考慮因塑形欠佳對固定的影響。

電極不能感知：如電極環(huán)太小、表面涂層碎裂脫落。

藥物電極裝藥量過多過少對病人影響。

醫(yī)生的植入技術(shù)和病人獨特的心臟結(jié)構(gòu)等。

制造商應將以上（不局限于上述所列風險情況）風險情況納入風險管理，使剩余風險和總體風險控制在可接受準則的范圍內(nèi)。

附錄Ⅱ

生物相容性

1. 細胞毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.5的試驗方法要求，采用細胞培養(yǎng)技術(shù)測定材料或材料提取物對細胞引起的細胞溶解（細胞死亡）、細胞生長抑制和其他毒性作用。要求細胞毒性不大于I級。

2. 致敏試驗

根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求，采用豚鼠最大化試驗評估材料的遲發(fā)性致敏反應。要求無致敏反應。

3. 植入試驗

根據(jù)GB/T 16886.6的試驗方法要求，用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品和陰性對照進行為期3個月的肌肉植入試驗，肉眼觀察和顯微鏡檢查評價對活體組織的局部病理作用。局部反應程度應不超過陰性對照。還應該對材料的生物穩(wěn)定性進行考察。

4. 遺傳毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.3的試驗方法要求，采用哺乳動物和非哺乳動物的細胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測定由電極材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變以及DNA或基因的其他毒性。結(jié)果應無遺傳毒性。

5. 熱原試驗

根據(jù)相關(guān)標準和《中華人民共和國藥典》規(guī)定的兔法進行試驗，應符合無熱原要求。

6. 皮內(nèi)刺激試驗

根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求，測定材料浸提液注射皮內(nèi)后的反應性。要求無皮內(nèi)刺激反應。

7. 急性全身毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求，將一定劑量的電極導線浸提液直接注入小鼠體內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察小鼠體重、運動、呼吸、死亡等情況。要求應無急性全身毒性反應。

8. 亞慢性毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求，將一定劑量的電極導線浸提液連續(xù)直接注入動物體（小鼠或大鼠）內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的亞慢性毒性反應。要求應無亞慢性全身毒性反應。

9. 血液相容性試驗

9.1溶血試驗

根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求，測定材料在體外引起的紅細胞溶解程度和游離血紅蛋白。溶血率應≤5.0%。

9.2血栓形成試驗

根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求，并采用陰性對照或已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品作為對照,測定電極導線的體內(nèi)血栓形成情況，電極導線的血栓形成程度應和對照相比無統(tǒng)計差異或優(yōu)于對照。

附錄Ⅲ

動物試驗

動物試驗目的主要是評價電極導線的有效性和安全性。

對于產(chǎn)品中涉及的連接方式或用途發(fā)生改變的模式或特征，由動物試驗可以驗證設備的功能、工藝、技術(shù)參數(shù)時，可考慮進行動物試驗（根據(jù)產(chǎn)品改變的具體情況）。

動物試驗的設計應盡量接近該器械在人體中的預期用途。應植入至少每組6例以上的動物／電極導線，同時觀察急性期和慢性期指標，急性期1個月，慢性期3～6個月。應選擇具有代表性的產(chǎn)品型號，如主動固定式和被動固定式、單極和雙極分別進行驗證。以便于得出有效的結(jié)論。

建議與電極導線配合使用的起搏器是已經(jīng)過注冊批準的，如是未批準的起搏器，則試驗時應考慮該起搏器對試驗結(jié)果的影響。

對電極導線動物試驗要求和分析評價及結(jié)論描述應包括種類、型號、尺寸、材料、基本結(jié)構(gòu)等內(nèi)容。

一、動物試驗的內(nèi)容

1. 研究目標

1.1電極導線阻抗測量

驗證電極導線阻抗測量特性在活體環(huán)境中能按照設計工作（例如極性確認、極性配置等）。

1.2對制造商標稱的電極導線功能指標進行評估。

1.3感染控制

植入過程應按照臨床使用要求在無菌環(huán)境下實施。對可疑的植入部位的感染應通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定進行評價。

1.4電極導線植入位置驗證

對植入起搏器電極的位置確認可采用影像學或心腔內(nèi)及體表心電圖等證明。

2. 動物選擇及試驗過程

2.1試驗基本條件

具備外科無菌手術(shù)條件，建議采用試驗用犬、豬、猴、羊等通用動物。

2.2模型制備

建議根據(jù)需要建立合適動物試驗模型來滿足對試驗產(chǎn)品主要功能驗證的需要。建議每個型號的電極導線試驗動物應不得少于6只。以體表心電圖和腔內(nèi)心電圖顯示房室分離并持續(xù)保持即視作達到模型制備成功。模型穩(wěn)定性的評價：動物實驗期間，體表心電圖仍穩(wěn)定地表現(xiàn)為Ⅲ°房室傳導阻滯（Ⅲ°AVB）。

2.3電極導線植入方法及時間

按照人體臨床使用的電極導線植入方法進行植入，植入后觀察時間3到6個月，根據(jù)試驗內(nèi)容及目的確定。

2.4對于已上市電極導線發(fā)生特性改變時如頭端面積、極間距等，制造商可根據(jù)其改變的具體情況酌情選擇試驗動物，但是其得到的試驗結(jié)果應能支持其新特性的臨床安全有效性。

3. 試驗需記錄的電生理指標

電極導線的電性能指標。動物的生理指標監(jiān)測及試驗后電極導線外觀(如變性、破損、組織粘連、血液滲入等)和植入部位的情況(如組織增生、包裹、炎癥等)的觀察和分析。

二、動物試驗分析評價及結(jié)論

制造商需對取得的動物試驗數(shù)據(jù)進行最終的風險分析及評價，并得出研究結(jié)論。在試驗時應對試驗動物使用生理參數(shù)監(jiān)護儀，監(jiān)測動物的生理指標。試驗結(jié)束后，對取出電極導線的外觀和植入部位進行觀察和分析。動物心臟應被完整切離并檢查是否存在任何病變和／或損傷。提供描述手術(shù)前后動物活動情況的摘要。

因電極導線的一些功能特性依賴于起搏器，故電極導線的狀態(tài)與起搏器的效能、安全性有關(guān)，建議進行以下方面評價，記錄、分析檢測數(shù)據(jù)以驗證電極導線的功能和安全特性。

1. 感知

1.1通過足夠的觀察時間，評價感知的穩(wěn)定性。

1.2用程控儀或起搏分析儀對感知的P、R波進行測量。

1.3如電極導線具有特殊功能，需進行評價。

2. 起搏管理

通過起搏器起搏管理功能，評價電極導線的穩(wěn)定性和可靠性。

3. 電極導線阻抗測量

通過足夠的觀察時間，驗證電極導線阻抗趨勢的穩(wěn)定性。

驗證電極導線測量特性在活體環(huán)境中能否按照設計工作。

4. 植入性檢測

在活體環(huán)境下用程控儀驗證植入物性能特征。

5. 感染控制

對可疑植入部位的感染通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定加以評價。

6. 電極導線植入部位驗證

對電極導線植入部位采用X射線成像術(shù)證明確認。

附錄Ⅳ

臨床試驗

電極導線產(chǎn)品的臨床試驗分為探索性試驗和確證性試驗。

1. 探索性試驗

電極導線屬于高風險產(chǎn)品，因此應首先進行探索性試驗研究。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進行設計并對數(shù)據(jù)進行分析, 以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果為后期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的驗證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性需通過確證性試驗才能得到證實。

設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：

（1）探索性試驗不一定是一個試驗。

（2）可以在單個臨床試驗單位進行，可不設立對照組。

（3）受試人群的選擇應是適應證目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群。

（4）首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的每個型號的樣本量一般不應少于10例，旨在初步觀察產(chǎn)品的安全性和耐受性。

（5）探索性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別關(guān)注圍手術(shù)期的不良事件（如：主要的心臟事件）和三個月內(nèi)的電極導線各項參數(shù)。

（6）探索性試驗中如出現(xiàn)不良事件及嚴重副作用后應當如實、及時報告；同時，臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時，倫理委員會有權(quán)立即中止臨床試驗。

探索性試驗結(jié)束后，制造商應對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，根據(jù)分析結(jié)果決定是否進行進一步臨床試驗（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

2. 確證性試驗

經(jīng)過探索性試驗研究后，安全性和耐受性得到初步證實的產(chǎn)品可繼續(xù)進行確證性試驗。對于同一制造商已有同類產(chǎn)品批準上市，其主要功能原理已經(jīng)過醫(yī)學證實，安全性和有效性基本可以預見的產(chǎn)品或以擴大適應證（如果是全新的適應證，應進行探索性試驗）、減少禁忌癥為目的的產(chǎn)品可直接進行確證性試驗研究。

確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行統(tǒng)計顯著性檢驗的研究方式，確證性臨床試驗方案設計應以科學性為基礎(chǔ)，客觀、真實的評價被試器械的安全性和有效性。建議采用前瞻性、多中心隨機對照臨床試驗進確證性研究。方法如下：

隨機對照臨床試驗——

作為臨床試驗設計的金標準，隨機對照臨床試驗可以有效的避免由于基線人口學特征、疾病史和伴隨用藥治療等混雜因素，可能對試驗結(jié)果造成的影響，也可減少由于術(shù)者操作水平不同所導致的療效和安全性的差異。因此，建議采用前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗進行以上市注冊為目的的確證性研究。

對照組應選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品匹配。如沒有相同適應證或禁忌癥、相同規(guī)格型號的產(chǎn)品作為對照組，對照組可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療產(chǎn)品或治療相同適應證的其他治療手段。

在確證性研究階段，為了避免研究偏性、并能夠與同類產(chǎn)品進行對比，不建議采用歷史對照或自身前后對照等的試驗設計方式。

3. 評價指標及評價原則

對于任一電極導線，需要對起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性五個方面進行評價，觀察時間至少為6個月。

3.1 主要療效評價指標

主要療效評價指標為“6個月時有效起搏率”，定義為：6個月時有效起搏人數(shù)/所有被試人數(shù)*100%。

“有效起搏”定義為：某一病人電極導線下述五方面評價指標（起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性）在表1（指標及其評價時間點）均滿足評價原則中的要求，該病人計為“有效起搏”。

3.2評價原則

五方面指標（起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性）評價原則為：

①起搏閾值（術(shù)后即刻）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于1.5伏，右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.0伏；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于3.5伏。

②起搏穩(wěn)定性（術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于2.0伏（向上波動不超過20%），右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.5伏（向上波動不超過20%）；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于6.0伏。

③感知閾值（術(shù)后即刻）：右心房大于等于1.5毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；

④電極導線起搏阻抗值（術(shù)后即刻）：正常值300～1500歐姆，高阻抗電極正常值450～2000歐姆；典型完全斷裂時阻抗大于2500～3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。

⑤電極導線起搏阻抗穩(wěn)定性（術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點）：正常值300～1500歐姆，高阻抗電極正常值450～2000歐姆；典型完全斷裂時阻抗大于2500～3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。

只有當程控儀測量的每一受試者上述五方面指標每一時點全部達到評價原則要求時，才認為被試產(chǎn)品的起搏有效性能夠滿足臨床要求，達到“有效起搏”。表1列出了每一指標的評價時間點，以上每個測試均應用統(tǒng)一的測試方法。

表1 電極導線評價指標及時間點

對于表1中分別含有3個評價時間點的指標“起搏穩(wěn)定性”和“阻抗穩(wěn)定性”，要求每一項指標中，至少有2個及以上的時間點滿足評價原則中的要求，方可計為該指標達標，否則，該指標計為失敗。

3.3次要評價指標

除主要療效評價指標以外，通常還應對次要療效和安全性指標進行評價，一般電極導線試驗中建議考慮評價以下次要指標：電極導線的手術(shù)成功指標、術(shù)后安全性指標、術(shù)后有效性指標。

手術(shù)成功指標用于評價手術(shù)完成后達到滿意的即刻治療結(jié)果。

術(shù)后安全性指標用于評價現(xiàn)有醫(yī)學水平下常規(guī)的安全性。電極導線臨床試驗的安全性指標主要是植入后的不良事件及并發(fā)癥。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目。當主要不良事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標，應立即報告?zhèn)惱砦瘑T會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。

4. 統(tǒng)計學考慮

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

由于是多中心隨機對照臨床試驗，分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對研究結(jié)果造成的影響。

5. 臨床試驗實施與管理

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應如實記錄并判斷同器械的關(guān)系，分析原因。對于嚴重不良事件應按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時作出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。無論是預期的還是非預期的不良事件，都應如實記錄和報告。不良事件應作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性、真實性，建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)等方式的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。

6. 樣本量確定依據(jù)

為了使得臨床試驗結(jié)果具有可重復性，試驗樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學原則。研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)，并提供樣本量計算時所采用的公式。

對于電極導線試驗設計，如下樣本量計算方法可供參考：

隨機對照臨床試驗——

根據(jù)臨床經(jīng)驗并結(jié)合既往研究報道，假設：對照組有效起搏率為95%（考慮到導線并發(fā)癥的發(fā)生率），非劣效界值為9.5%，則：當統(tǒng)計檢驗的顯著性水平取5%、檢驗把握度（Power）為80%、研究過程中最大10%的脫落率時，按照統(tǒng)計學原則計算，每組需100例樣本，兩組共需200例。

樣本量計算公式為：

公式中的pr為試驗組的預期療效水平，pc為對照組的預期療效水平，p=（pt+Pc）/2，▲為非劣效界值，u代表標準正態(tài)分布對應的分位數(shù)，α對應統(tǒng)計檢驗的一類錯誤水平，在此取雙側(cè)0.05，而β對應檢驗的二類錯誤水平，計算時取0.2。

制造商可根據(jù)各自申報的產(chǎn)品特點，提供樣本量確定依據(jù)。在試驗設計中，為了規(guī)避試驗失敗的風險，應盡量避免通過高估被試產(chǎn)品預期有效率水平從而減小試驗規(guī)模的方法?？紤]到導線并發(fā)癥的發(fā)生率，以及臨床操作的復雜性可能導致的療效指標缺失等情況所造成的研究把握度的降低，建議保守的估計被試產(chǎn)品的預期療效水平。根據(jù)臨床專家的共識，通常對照組的預期療效（有效起搏率）水平不應超過95%。

植入式心臟電極導線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則
編制說明

一、編寫目的

本指導原則旨在針對目前的植入式心臟電極導線注冊申報進行規(guī)范，為申請人/制造商申請該類產(chǎn)品上市許可提供建議的詳細信息。

二、有關(guān)內(nèi)容說明

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料部分，旨在以統(tǒng)一的、總結(jié)或概括的形式，給審評人員提供足夠詳細的信息以履行他們的職責。

（二）本指導原則中包含了臨床試驗方法的實例，編寫單位認為通過這些方法可以為上市申請?zhí)峁┛茖W有效的支持性證據(jù)，但不應看作是硬性要求。制造商可建立自己的假設，計算樣本量，并應當說明其合理性。

三、編寫人員

本指導原則編寫成員由醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、臨床專家、統(tǒng)計學專家、工程專家、材料專家、醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所專家共同組成。