附件：體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第103號）.doc

體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外膜氧合（ECMO，又譯為“體外膜肺氧合”）循環(huán)套包（以下簡稱套包）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則系對套包的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包，按照體外膜氧合的臨床操作規(guī)范，用于需要開展體外膜氧合的患者。通常將體內(nèi)血液引出體外，經(jīng)過氧合器具進(jìn)行氣體交換，然后在血泵推動下回輸體內(nèi)，能夠?qū)粑?或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時間通常大于24小時，可以包括膜式氧合器、體外循環(huán)管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同的涂層。

本指導(dǎo)原則的套包為無源醫(yī)療器械，不包含心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)最多持續(xù)使用6小時的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等），以及有源醫(yī)療器械。套包以無菌、無熱原狀態(tài)提供。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

套包產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《輸血、透析和體外循環(huán)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等文件的規(guī)定，描述申報產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)。規(guī)定產(chǎn)品適用范圍，明確臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數(shù)。套包按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項下06-00心肺轉(zhuǎn)流器具。

可以包括產(chǎn)品列明、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。

注冊單元劃分依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》等文件進(jìn)行，包括但不限于主要部件原材料不同（如管路中增塑劑不同，涂層原材料不同）、技術(shù)原理不同、主要性能指標(biāo)不同等，建議區(qū)分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、結(jié)構(gòu)及組成、原材料（與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料成分；若套包中包含生物材料或衍生物，描述物質(zhì)來源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式；若套包中包含活性藥物成分或藥物（描述藥物名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式、來源）、交付狀態(tài)及滅菌方式，結(jié)構(gòu)示意圖和/或產(chǎn)品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時提供圖示說明。帶有涂層的產(chǎn)品應(yīng)列明涂層成分及比例。

型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的套包，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。

包裝說明：提供套包包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝）的信息與資料。

研發(fā)歷程：闡述套包的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：列表比較說明申報套包與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確申報套包可提供的治療功能，寫明預(yù)期用途，描述其適用的醫(yī)療階段。明確使用者應(yīng)當(dāng)具備的技能，說明與套包組合使用實現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品（如適用）。

2.2預(yù)期使用環(huán)境：明確套包預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群：建議注明不同型號推薦的適用患者。列明臨床推薦最長使用時間；額定最高血液流量、氣體流量等；如還有對適用患者有特殊要求，應(yīng)注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3. 申報套包上市歷史

如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：

3.1 上市情況

截至提交注冊申請前，套包在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時有差異（如設(shè)計、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。

3.2 不良事件和召回

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對套包上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響

3.3 銷售、不良事件及召回率

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報套包近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料是對套包的風(fēng)險管理過程及其評審的結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應(yīng)充分考慮申報套包的組件、臨床使用方式、可能的臨床風(fēng)險。

套包常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產(chǎn)加工過程添加劑等的殘留、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、血液中夾雜空氣、機械損壞引起大量失血、套包受到微生物污染、涂層失效、生物安全性危害、選擇型號與患者不匹配、未遵循規(guī)定使用套包、包裝破損等因素。

應(yīng)當(dāng)對套包提供風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價套包風(fēng)險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明套包符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。常見的參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則如：《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血氣交換器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》、《YY/T 1492 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 離心泵泵頭》、《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等。對注冊申請人宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

3.1 產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、進(jìn)入人體液體接觸的組件，應(yīng)注明其原材料符合的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或牌號）、滅菌方法、有效期等要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例或含量。規(guī)定套包原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)。

應(yīng)明確各型號規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確描述各型號產(chǎn)品適用人群、臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。

3.2 性能指標(biāo)

套包中各組件應(yīng)有適宜的性能指標(biāo)規(guī)定，建議根據(jù)產(chǎn)品特性參考上述標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則中適用條款，常見套包性能指標(biāo)包括：

3.2.1物理特性常見項目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預(yù)充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩(wěn)定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常見項目：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞等）、熱交換系數(shù)（如適用）、離心泵頭性能（如磁場強度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。

例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進(jìn)入膜式氧合器后，O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經(jīng)過氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

3.2.3化學(xué)性能常見項目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見項目：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效期等。穩(wěn)定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續(xù)循環(huán)推薦最長使用時間后，應(yīng)符合上述無滲漏、連接強度、耐溫性能、使用性能等要求。

3.3 檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個性能技術(shù)指標(biāo)的檢測方法，建議作為各條款對應(yīng)的檢測方法。

3.4 術(shù)語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應(yīng)當(dāng)提交符合相關(guān)要求的產(chǎn)品檢驗報告。典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進(jìn)行符合法規(guī)要求的檢測。所有組件均應(yīng)進(jìn)行檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進(jìn)行差異性檢測。

4.研究資料

根據(jù)申報套包適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜包含并多于技術(shù)要求相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。

從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品設(shè)計驗證、工藝驗證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究等內(nèi)容。所有研究建議選擇典型性型號進(jìn)行，部分項目研究可選擇適當(dāng)?shù)膶φ掌纷鳛楸容^，驗證方法和結(jié)果分析應(yīng)具有科學(xué)性，研究資料應(yīng)包含套包各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴(yán)格使用環(huán)境。對產(chǎn)品性能考驗最嚴(yán)格的參數(shù)，考慮在不同使用情況（如額定最高血液流量和對應(yīng)低血液流量等）下分別進(jìn)行研究。所選擇的液體介質(zhì)應(yīng)有科學(xué)性，并考慮目標(biāo)物質(zhì)、臨床使用時實際接觸液體如人體血液的生理特性等性質(zhì)來確定。

至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

4.1 產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供套包化學(xué)/材料表征、物理和/或機械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等。

4.1.1設(shè)計特征

提供氧合器中空纖維膜的物理、化學(xué)等性能表征文件。常見項目包括壁厚、內(nèi)外徑、拉伸強度、膜內(nèi)外承受壓力、斷裂伸長率、氮氣通量、溶劑/稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結(jié)構(gòu)和膜參數(shù)的特性項目（如膜切面結(jié)構(gòu)等），宜包括使用性能的研究文件。建議提供中空纖維膜的安全性評價文件。

應(yīng)列明套包各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗證的研究文件。研究方法可參考適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)中條款。帶有涂層的產(chǎn)品，建議先完成涂層特性的驗證，再開始產(chǎn)品相關(guān)性能的研究。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容。

套包若在不同年齡段人群均有使用，設(shè)計特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點的分析、針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容，以及針對性設(shè)計輸出文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料商品名及牌號、使用時材料及添加劑組成比例。有機高分子材料還應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、平均分子量（如適用），金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。

4.1.2涂層特性研究（如有）

產(chǎn)品帶有涂層時，應(yīng)說明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見項目包括有效性、覆蓋度、穩(wěn)定性，以及對被涂覆材料/部件結(jié)構(gòu)、性能的影響等研究。

根據(jù)涂層宣稱的性能，建議提供其對器械表面進(jìn)行修飾后，對比無涂層或/和不同材質(zhì)涂層等產(chǎn)品性能的研究文件。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項目可選擇：抑制血液成分（蛋白質(zhì)和細(xì)胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過度激活凝血過程、減弱炎癥反應(yīng)指標(biāo)如補體系統(tǒng)激活、穩(wěn)定血液成分 （血小板計數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等）、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標(biāo)等。

建議采用適宜方法對涂層進(jìn)行定性、定量研究，觀察或驗證涂層的覆蓋度，例如：對含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過陽離子染料（如甲苯胺藍(lán)）處理后進(jìn)行驗證。涂層穩(wěn)定性研究時，可選擇適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續(xù)推薦最長使用時間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩(wěn)定性能。若涂層可能釋放顆粒進(jìn)入人體，或其會被人體吸收、代謝，應(yīng)當(dāng)分別提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險、相容性的研究資料。

建議說明涂層使用時副作用、禁忌證和關(guān)聯(lián)其他物質(zhì)使用時的相互作用。

4.1.3套包物理性能、使用性能、化學(xué)性能和其他性能的常見研究項目，宜包含并多于技術(shù)要求中內(nèi)容，其中氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜觀察額定最高血液流量、不同氣血比例下的數(shù)值。如產(chǎn)品有特殊功能，應(yīng)有專門的規(guī)定和研究文件。

4.1.4觀察時間點的設(shè)置：套包的使用會持續(xù)一定的時間。因此，對以下性能項目的觀察時間應(yīng)不短于產(chǎn)品推薦最長使用時間。

涉及項目至少包括：無滲漏、連接強度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側(cè)壓力降（如適用）等。研究的檢測時間點設(shè)置應(yīng)合理，例如建議至少為產(chǎn)品使用0-6小時、推薦使用最長時間點后的6小時，可適當(dāng)設(shè)置中間觀察時間點。除血液項目在觀察時間點采用血液進(jìn)行循環(huán)外，其他時間和非血液觀察項目，可使用適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液）進(jìn)行循環(huán)。

上述項目在各檢測時間點宜保持穩(wěn)定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品各連接處均不應(yīng)發(fā)現(xiàn)滲漏或故障。

4.2 毒性殘留物研究

套包可能會包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑、單體等物質(zhì)，會在臨床使用過程中遷移進(jìn)入人體，這些物質(zhì)具有潛在毒性或應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，至少應(yīng)開展模擬實際使用情況下，毒性物質(zhì)遷移量檢測和安全性分析。

建議選擇臨床使用風(fēng)險最高，適當(dāng)考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（額定最大流量、推薦使用的最低流量或20%額定最大流量時，37℃，循環(huán)推薦最長使用時間等），在最初24小時，以24小時及其倍數(shù)時間為間隔，適當(dāng)設(shè)置若干中間觀察點，直至最終時間點時，分別對浸提溶液進(jìn)行上述物質(zhì)的風(fēng)險評估。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進(jìn)行安全性評價。

4.3生物學(xué)特性研究套包與循環(huán)血液的累計接觸時間通常大于24小時，建議參考GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學(xué)評價，包括所有與循環(huán)血液接觸的組件。生物學(xué)評價資料還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。描述產(chǎn)品原材料、直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息，以及完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

4.4生物源材料的安全性研究

如套包含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如產(chǎn)品涂層中帶有動物源性材料成分。建議參考《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)材料的生物安全性研究資料。涉及同種異體來源物質(zhì)的，至少還應(yīng)參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)病毒滅活工藝驗證等資料。

4.5滅菌研究

明確套包滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

4.6.動物試驗研究

該部分要求請參考對應(yīng)指導(dǎo)原則文件。

4.7原材料控制

套包組件的原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。提交套包所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等。建議提供與人體/進(jìn)入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價資料。提交生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標(biāo)準(zhǔn)和報告。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩(wěn)定性和包裝研究

應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術(shù)要求中與有效期密切相關(guān)條款（例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞、無菌、無泄漏、涂層相關(guān)性能、產(chǎn)品穩(wěn)定性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評價?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實時老化研究應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質(zhì)等），建議不采用加速老化方式，僅通過實時老化驗證來確認(rèn)有效期。運輸穩(wěn)定性應(yīng)證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性等。

6.提供證明套包無法重復(fù)使用的支持性資料。

（四）臨床評價文件

套包目前不屬于《免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

套包產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY 0604、YY 1048、YY/T 1739等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，描述各型號產(chǎn)品推薦適用人群、臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。所有信息應(yīng)與臨床評價文件結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。

（六）質(zhì)量管理體系文件

提供器械工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡要說明。應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述套包的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)（包括涂層生產(chǎn)、涂覆和檢測等，如適用）、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響。確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。含有涂層的產(chǎn)品，建議選擇適宜時間點檢測涂層相關(guān)指標(biāo)，如生物負(fù)載、涂層定性、定量等。對生產(chǎn)加工過程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗報告和安全性評價報告。

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].2014.

[4]《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局2021第73號通告）[Z].2021.

[5]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）[Z].2014.

[6]《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第121號）[Z].2021.

[7]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）[Z].2016.

[8]《關(guān)于發(fā)布骨科手術(shù)器械通用名稱指導(dǎo)原則等5項指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2020第79號）[Z].2020.

[9]《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）[Z].2017.

[10]GB/T 16886]1-2016《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》[S].

[11]YY 0604-2016《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血氣交換器（氧合器）》[S].

[12]YY 1048-2016《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》[S].

[13]YY/T 1492-2016《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》[S].

[14]YY/T 0730-2009《心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》[S].

[15]GB 15593-1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》[S].

[16]YY/T 1628-2019《醫(yī)用輸液、輸血器具用聚氯乙烯粒料》[S].

[17]YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》[S].

[18]YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》[S].

[19]YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》[S].

[20]《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）[Z].2017

[21]《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）[Z].2011

[22]YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》[S].

[23]YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[24]《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）[Z].2015.

[25]《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第6號）[Z].2016.

[26]《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號）[Z].2019.

[27]《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）[Z].2017.

[28]YY/T 1739-2020《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 離心泵泵頭》[S].

四、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。