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骨水泥套管組件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2018年第107號）

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行骨水泥套管組件注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對骨水泥套管組件注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于骨水泥套管組件，包括骨水泥槍（或稱骨水泥注入器、骨水泥填充器、骨水泥攪拌器等）和進(jìn)入椎體的工作通道器械（包括經(jīng)皮穿刺器械、導(dǎo)引器械、擴(kuò)張?zhí)坠堋⒏呔茹@、工作套管等），有一次性使用和可重復(fù)使用產(chǎn)品，用于混勻骨水泥，并將骨水泥注入（輸送）到骨髓腔或椎體。

本指導(dǎo)原則不適用于骨擴(kuò)張器（有多種形式，常稱為椎體擴(kuò)張器、球囊擴(kuò)張器、椎體膨脹器等）、椎體擴(kuò)張壓力泵和骨水泥產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則所稱的骨水泥套管組件，根據(jù)《關(guān)于明確骨水泥套管組件和椎體擴(kuò)張（成形）器械管理類別的通知》（國食藥監(jiān)械〔2010〕133號），按照第二類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名。例如：骨水泥套管組件、椎體成形手術(shù)器械（包）、骨水泥槍、骨水泥注入器（套件）、骨水泥填充器（套件）、骨水泥攪拌器（套件）等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

審查時應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品用途確定結(jié)構(gòu)組成，明確一次性和重復(fù)性使用組件。常見產(chǎn)品組成示例：

1. 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)用骨水泥套管組件

一般由骨水泥槍、輸送器（包含活塞）或注入器、攪拌杯（混合碗）、攪拌棒、漏斗等組成。

2. 椎體成形術(shù)用骨水泥套管組件

一般由穿刺針、導(dǎo)針、工作套管、擴(kuò)張器、手動骨鉆和骨水泥注入（推進(jìn)）裝置等組成。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

骨水泥套管組件為配合骨水泥使用的器械，根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和組成用于不同的骨科手術(shù)，通常使用時至少需要攪拌杯及攪拌棒來調(diào)拌骨水泥。例如，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，利用攪拌器將骨水泥混勻，灌入套管中，在骨水泥槍推注作用下，將骨水泥打入骨髓腔等患處，通過打入的骨水泥來填充骨髓腔，骨水泥固化后起到固定關(guān)節(jié)假體的作用;在椎體成形術(shù)中，利用導(dǎo)針、工作套管、擴(kuò)張?zhí)坠?、骨鉆等器械構(gòu)建椎體通道，可與球囊等機(jī)械方式膨脹器械聯(lián)用，在進(jìn)行椎體內(nèi)擴(kuò)張后，通過本產(chǎn)品將攪拌好的骨水泥注入到椎體患處，通過骨水泥固化后填充椎體空間，起到恢復(fù)椎體形態(tài)，重塑椎體的作用。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）要求，“醫(yī)療器械注冊或者備案單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。”骨水泥套管組件產(chǎn)品注冊單元的劃分主要考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途，預(yù)期用途不同的產(chǎn)品不作為同一單元，例如“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)用骨水泥套管組件”和“椎體成形術(shù)用骨水泥套管組件”應(yīng)作為不同的注冊單元，適用范圍相同的產(chǎn)品可以作為一個注冊單元，如手工攪拌的和真空攪拌的骨水泥攪拌裝置可作為同一注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用表1中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同。

上述標(biāo)準(zhǔn)為本產(chǎn)品所涉及到的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)可以根據(jù)實際情況選擇引用。如有新版國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實施，應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途/禁忌癥

該產(chǎn)品為配合骨水泥使用的器械，可根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和臨床用途確定適用范圍。

適用范圍示例：

1.關(guān)節(jié)置換術(shù)用骨水泥套管組件：用于混勻骨水泥，并將骨水泥注入（或填充）至骨髓腔或所需部位。

2.椎體成形術(shù)用骨水泥套管組件：用于脊椎手術(shù)建立手術(shù)通道，并通過該通道注入骨水泥。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

1.風(fēng)險分析方法

1.1在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

1.2風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。

1.3風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。

1.4風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：骨水泥套管組件產(chǎn)品原材料生物危害;產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果;操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準(zhǔn)確性;使用過程可能存在的危害等。

2.風(fēng)險分析清單

骨水泥套管組件產(chǎn)品應(yīng)按照YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》進(jìn)行風(fēng)險分析。審查要點包括：

2.1產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316—2016附錄C）;

2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316—2016附錄E）;

2.3風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E對骨水泥套管組件已知或可預(yù)見的風(fēng)險進(jìn)行判定，在進(jìn)行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危害。企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害（見表2），并采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接收程度。

表2 骨水泥套管組件產(chǎn)品的主要危害

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供骨水泥套管組件產(chǎn)品的性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括所有指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。應(yīng)明確設(shè)計和研發(fā)過程中為符合主要性能指標(biāo)要求所采用的方式，主要材料的選擇、來源及質(zhì)量要求，影響產(chǎn)品的主要工藝驗證內(nèi)容等。

2.生物相容性的評價研究

根據(jù)GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)中的方法，對骨水泥套管組件產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性評價。申請人如通過生物學(xué)試驗進(jìn)行生物學(xué)評價，按照GB/T 16886.1—2011中醫(yī)療器械分類的規(guī)定，骨水泥套管組件產(chǎn)品中與人體直接或間接接觸的組件，接觸時間小于24小時，屬于與組織/骨短期接觸的器械。依據(jù)GB/T 16886.1—2011附錄A中要考慮的評價試驗，骨水泥套管組件需要做的生物相容性評價試驗為細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

3.滅菌工藝研究

企業(yè)應(yīng)明確產(chǎn)品的滅菌方式，產(chǎn)品注冊申報時應(yīng)提交確定滅菌方式的相關(guān)研究資料。

如產(chǎn)品通過環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌，應(yīng)根據(jù)GB 18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標(biāo)準(zhǔn)的要求對滅菌工藝進(jìn)行確認(rèn)，包括產(chǎn)品滅菌的適用性、包裝及材料要求、生物指示物及化學(xué)指示物的選取、滅菌劑的配方及要求、初始污染菌的要求、滅菌時環(huán)氧乙烷濃度、滅菌溫度、相對濕度、抽真空速率、加藥量、預(yù)熱時間、滅菌時間、換氣次數(shù)、壓力控制范圍、解析方法及時間等。通過對滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，提交滅菌確認(rèn)報告。應(yīng)根據(jù)GB 16886.7—2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》明確殘留劑信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

如產(chǎn)品通過輻照方式進(jìn)行滅菌，應(yīng)根據(jù)GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標(biāo)準(zhǔn)的要求對輻射滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，以確定材料的適用性，建立滅菌劑量和最大耐受劑量，確定產(chǎn)品裝載模式，確定產(chǎn)品劑量分布圖，設(shè)置輻照周期定時器等。通過對滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，提交滅菌確認(rèn)報告。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期一般包括產(chǎn)品的貨架壽命和使用壽命，貨架壽命是指器械能夠發(fā)揮擬定作用的時間段，使用壽命是指在不能發(fā)揮擬定功能之前，器械的實際使用時間，或重復(fù)使用次數(shù)和時間。骨水泥套管組件的有效期可根據(jù)組件的形式進(jìn)行考慮，一般無菌方式提供的組件要考慮貨架壽命，非無菌方式提供的可重復(fù)性使用的器械要考慮使用壽命。產(chǎn)品有效期應(yīng)得到有效驗證，驗證試驗可采用加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗，企業(yè)需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品有效期驗證資料可包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、儲存運輸條件等基本信息，有效期相關(guān)影響因素的說明，穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告等，包裝封口工藝驗證方案及報告等。

產(chǎn)品包裝主要對產(chǎn)品起到防護(hù)和無菌屏障的作用，采用無菌包裝形式的可結(jié)合產(chǎn)品有效期研究共同進(jìn)行。無菌醫(yī)療器械包裝研究可參考GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標(biāo)準(zhǔn)等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

本條款給出骨水泥套管組件產(chǎn)品需要滿足的性能要求，其他性能要求企業(yè)可參考相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定相應(yīng)的要求，但不得低于相關(guān)強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)要求。企業(yè)在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時，性能要求內(nèi)容應(yīng)根據(jù)適用情況采用以下要求：

1.應(yīng)明確產(chǎn)品材料要求。與骨水泥或人體接觸的材料應(yīng)具有良好的生物相容性，應(yīng)滿足生物學(xué)評價要求或符合相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，如醫(yī)用聚丙烯材料應(yīng)符合YY/T 0242—2007的要求，醫(yī)用不銹鋼材料應(yīng)符合YY/T 0294.1—2016或GB 4234—2003的要求。

2.應(yīng)明確產(chǎn)品重要部位尺寸及公差并給出結(jié)構(gòu)圖。

3.應(yīng)明確產(chǎn)品外觀要求。如要求各部件表面應(yīng)清潔、光滑圓整，不應(yīng)有凹凸不平、鋒棱、毛刺、飛邊、劃傷、銹跡、附著物等缺陷;高分子材料組件不應(yīng)有裂紋、氣孔和機(jī)械雜質(zhì)。

4.應(yīng)明確產(chǎn)品物理性能要求。可包括如下內(nèi)容：

4.1產(chǎn)品整體密封性要求。如要求產(chǎn)品各連接部位不得有松動和脫落現(xiàn)象，應(yīng)具有良好的密封性。

4.2關(guān)鍵部位的連接處應(yīng)有牢固度要求。如要求在一定持續(xù)拉力條件下保持相應(yīng)時間，連接處無破損現(xiàn)象。

4.3采用負(fù)壓攪拌裝置的，應(yīng)明確在一定負(fù)壓吸引條件下的管體或罐體的可靠性要求。

4.4金屬部件的物理性能（如硬度等）可根據(jù)臨床使用要求確定。如經(jīng)皮穿刺針可包括金屬針管的剛性和韌性要求。

5.應(yīng)明確產(chǎn)品化學(xué)性能要求。如采用環(huán)氧乙烷滅菌，其殘留量一般應(yīng)小于10μg/g;金屬部件應(yīng)具有良好的耐腐蝕性等。

6.產(chǎn)品經(jīng)確認(rèn)的方法滅菌后應(yīng)無菌。

7.應(yīng)明確產(chǎn)品的使用性能。如骨水泥槍的推動桿滑動應(yīng)靈活自如，不得有卡阻及滑脫現(xiàn)象。

8.其他組件應(yīng)根據(jù)自身特性制定專有技術(shù)指標(biāo)，應(yīng)能滿足使用要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

1.同一注冊單元中典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，如功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高等情形的產(chǎn)品。

2.典型產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途等相應(yīng)資料，說明能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

3.舉例

3.1包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件與包含手工攪拌器械組件的產(chǎn)品相比，包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件指標(biāo)要求更高。所以包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件應(yīng)作為這個注冊單元中的典型產(chǎn)品。

3.2同一單元中，組件多的骨水泥套管組件覆蓋組件少的骨水泥套管組件，故選擇組件最多的產(chǎn)品型號作為典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

產(chǎn)品注冊申報材料應(yīng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并提供驗證報告說明其過程控制點，如注塑、滅菌等工藝過程。各組件生產(chǎn)過程中如使用加工助劑，應(yīng)明確使用情況及雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制要求。

產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程（示例）：原材料采購、進(jìn)貨檢驗、入原料庫、外購件清洗、金屬件機(jī)加工、部件注塑、過程檢驗、入半成品庫、裝配、包裝、滅菌、最終檢驗、入庫。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

注冊申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求提供臨床評價資料。骨水泥套管組件的臨床評價方式可根據(jù)產(chǎn)品組件的具體組成來確定，一般分以下兩種情況。

對列入免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號，以下統(tǒng)稱《目錄》）的產(chǎn)品，注冊申請人在申報以上骨水泥套管組件時，在首次注冊時需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、主要技術(shù)性能指標(biāo)、滅菌方法、預(yù)期用途等內(nèi)容。

若申報注冊產(chǎn)品組成中醫(yī)療器械組件有不在《目錄》范圍內(nèi)，注冊申請人應(yīng)按要求進(jìn)行臨床試驗，或按要求通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未見相關(guān)報道。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1—2016）的要求。產(chǎn)品說明書還應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍明確使用方法，使用符合臨床需要的骨水泥。

2.提示產(chǎn)品配套用骨水泥要求，如骨水泥的材質(zhì)（如聚甲基丙烯酸甲酯等）、黏稠度（如低黏、高黏）等。

3.一次性使用部件應(yīng)明示滅菌方式，“一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴(yán)禁使用”等字樣。

4.重復(fù)性使用部件應(yīng)明示清洗和滅菌方法。

5.明確該產(chǎn)品應(yīng)由經(jīng)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生使用。

6.應(yīng)明確禁忌癥及術(shù)前、術(shù)中的注意事項。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求要求

應(yīng)關(guān)注骨水泥套管組件產(chǎn)品各組件的要求是否清晰完整，包括每個組件及配合使用的性能要求。

（二）產(chǎn)品技術(shù)報告要求

應(yīng)關(guān)注骨水泥套管組件的質(zhì)量控制要求，主要包括與人體直接接觸材料和生產(chǎn)工藝。應(yīng)對產(chǎn)品材料進(jìn)行控制，明確與人體直接接觸材料的來源及質(zhì)量要求，材料應(yīng)具有相對穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝及供貨來源以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

（三）產(chǎn)品綜述資料要求

應(yīng)關(guān)注首次注冊產(chǎn)品申報材料中主要技術(shù)指標(biāo)、風(fēng)險分析材料及驗證材料或檢測報告等，是否符合產(chǎn)品安全有效基本要求。

（四）產(chǎn)品說明書要求

應(yīng)關(guān)注說明書中的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、尺寸和其他技術(shù)信息應(yīng)與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和注冊檢測報告一致，產(chǎn)品的使用方法和注意事項應(yīng)完整。

（五）注冊檢測的典型產(chǎn)品

應(yīng)關(guān)注注冊檢測產(chǎn)品是否能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性。應(yīng)注意骨水泥套管組件的不同組合型式，送檢樣品應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的所有組件。

四、編寫單位

北京市醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。