附件：總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第80號(hào)）.doc

總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第80號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備和撰寫，以及技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并根據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)檢測(cè)方法對(duì)人血清、血漿中的總?cè)饧谞钕僭彼幔═otal Triiodothyronine，TT3）進(jìn)行體外定量檢測(cè)的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法標(biāo)記，以微孔板（管）、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體，采用競(jìng)爭(zhēng)法定量檢測(cè)人TT3的免疫分析試劑的首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更注冊(cè)。以膠體金標(biāo)記的TT3試紙條以及用¹²⁵I等放射性同位素標(biāo)記的各類TT3放射免疫或免疫放射檢測(cè)試劑不適用本指導(dǎo)原則。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、性能指標(biāo)、參考區(qū)間及臨床應(yīng)用情況等方面寫明申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1三碘甲狀腺原氨酸（3,5,3’-L-三碘甲狀腺原氨酸，T3）是由甲狀腺合成和分泌（占大約20%）或由甲狀腺素在5’位脫碘轉(zhuǎn)化而來(lái)（占大約80%）的一種激素，分子量為651Da，是目前已知生物活性最強(qiáng)的甲狀腺激素，其生物活性為甲狀腺素（T4）的3～5倍。在血液循環(huán)中，99.7%的T3與結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮生理活性的是游離的T3（FT3）。游離T3檢測(cè)對(duì)疾病診斷的靈敏度和特異性較好，但相對(duì)總T3而言更容易受到一些疾病和藥物的干擾導(dǎo)致結(jié)果假性偏高或偏低，此時(shí)總T3檢測(cè)結(jié)果更能準(zhǔn)確反映體內(nèi)三碘甲狀腺原氨酸的狀態(tài)?？?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）是指血清或血漿中游離態(tài)和結(jié)合態(tài)三碘甲狀腺原氨酸的總和，在臨床上主要用于輔助診斷甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）、甲狀腺功能減低癥（簡(jiǎn)稱甲減）及其臨床療效的評(píng)價(jià)等。

TT3在正常和病理狀態(tài)下的水平特點(diǎn)，不同類型疾病、不同人群（例如年齡、性別、妊娠情況等）的TT3水平差異。詳細(xì)說(shuō)明測(cè)定TT3水平對(duì)相關(guān)疾病的臨床指導(dǎo)意義。

TT3升高見于：①甲亢，包括原發(fā)性/繼發(fā)性甲亢、T3型甲亢；②亞急性甲狀腺炎和無(wú)痛性甲狀腺炎；③促甲狀腺激素（TSH）不適當(dāng)分泌綜合征。

TT3降低見于：①甲減；②甲狀腺切除術(shù)后；③應(yīng)用雄激素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素等藥物引起TBG降低。

1.2申請(qǐng)人應(yīng)描述產(chǎn)品的預(yù)期用途、與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來(lái)源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品（如有）、校準(zhǔn)品（如有）的制備方法、賦值過(guò)程及溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明

體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動(dòng)物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，需對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說(shuō)明文件，證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法進(jìn)行說(shuō)明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)

5.其他

包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

6.參考文獻(xiàn)（如有）。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

1.測(cè)定試劑所用活性材料（抗原、抗體）的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。若活性材料為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述活性材料的名稱及生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該活性材料技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），且其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并對(duì)其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證，同時(shí)確定該活性材料作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；若為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來(lái)源、供應(yīng)商名稱，提交活性材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告，詳述申請(qǐng)人對(duì)該活性材料技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該活性材料作為主要原材料的依據(jù)。

其他原材料，如標(biāo)記用發(fā)光物或酶、固相載體（如：酶標(biāo)板、微孔板、磁珠）等，申請(qǐng)人應(yīng)明確來(lái)源及相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求（如發(fā)光物的穩(wěn)定性、酶的純度值及功能性實(shí)驗(yàn)、固相載體的外觀、材質(zhì)、吸附能力等）。

2.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511：2003《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要生產(chǎn)工藝一般應(yīng)包括：工作液的配制、分裝、凍干、固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等。反應(yīng)體系包括：樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

3.樣本采集及處理，樣本要求：應(yīng)充分考慮樣本的穩(wěn)定性等因素，提供樣本采集處理和樣本要求的最佳條件。

4.活性材料包被/標(biāo)記工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液（類型、pH）及其添加量、活性材料濃度、時(shí)間、穩(wěn)定性等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

6.體系中樣本與試劑的加樣方式及其添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定最佳樣本與試劑的添加方式及其添加量。若樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑的要求（校準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。

7.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。選擇不少于3批產(chǎn)品對(duì)分析性能指標(biāo)進(jìn)行研究：包括準(zhǔn)確度、空白限、檢出限、線性、精密度（分析內(nèi)精密度、批間精密度）等，性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑（盒）和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參考國(guó)外相關(guān)指南或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估文件、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。

1.準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)途徑包括：

與國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究、與國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)、回收實(shí)驗(yàn)等方法。（申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇其中一種方法進(jìn)行研究，優(yōu)先采用與國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究）。

1.1與國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

用試劑盒緩沖體系將TT3國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成與試劑盒校準(zhǔn)品相應(yīng)的（一般應(yīng)不少于5個(gè)）濃度點(diǎn)，試劑盒校準(zhǔn)品與相應(yīng)的國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行分析測(cè)定，每點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，用log-logit或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價(jià)比，兩條劑量-反應(yīng)曲線應(yīng)不顯著偏離平行；以國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.900～1.100之間。

對(duì)于沒(méi)有配備系列校準(zhǔn)品的試劑盒，可在試劑盒規(guī)定的測(cè)量范圍內(nèi)，選擇適當(dāng)?shù)木彌_體系，將國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制2～3個(gè)濃度點(diǎn)，每個(gè)濃度點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，其實(shí)測(cè)值的均值與理論值之比，應(yīng)在0.850～1.150之間。

1.2與國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析

按照標(biāo)準(zhǔn)品的緩沖體系，將國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制2～3個(gè)濃度點(diǎn)，各點(diǎn)重復(fù)檢測(cè)3次，測(cè)試結(jié)果為Xi，按式（1）計(jì)算相對(duì)偏差（Bi），相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±15%。如果3次結(jié)果都符合要求，則為合格。如果≥2次結(jié)果不符合要求，即為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差，如果≥19次結(jié)果符合要求，即為合格。

式中：
　　Bi–相對(duì)偏差；
　　Xi–測(cè)試結(jié)果值；
　　T–有證參考物質(zhì)標(biāo)示值

1.3方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)同一批臨床樣本（至少40例），樣本濃度應(yīng)盡量覆蓋試劑的線性范圍并均勻分布。從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如果偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)臨床樣本測(cè)定結(jié)果基本相符，擬申報(bào)試劑與參比方法相比，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和對(duì)比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4回收實(shí)驗(yàn)

選擇適當(dāng)濃度的常規(guī)檢測(cè)樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液制備待回收分析樣本（標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)變化，建議標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積不超過(guò)10%，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑檢測(cè)線性范圍內(nèi)），制成2—3個(gè)不同濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積無(wú)待測(cè)物的溶劑，作為基礎(chǔ)樣本，測(cè)定基礎(chǔ)樣本的檢測(cè)濃度。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本分別進(jìn)行重復(fù)3次測(cè)定，按照公式（2）計(jì)算回收率R。

式中：
　　R—回收率；
　　V—加入待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的體積；
　　V0—基礎(chǔ)樣本的體積；
　　C—樣本加入待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后的檢測(cè)濃度；
　　C0—基礎(chǔ)樣本的檢測(cè)濃度；
　　CS—待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的濃度。

回收率結(jié)果至少應(yīng)滿足在85%～115%范圍內(nèi)，同時(shí)滿足臨床需求。

2.空白限

空白限（LoB）指在聲稱概率下，空白樣本可被觀測(cè)到的最高測(cè)量結(jié)果?？瞻紫薜拇_定可選擇對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或樣本稀釋液）進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測(cè)，計(jì)算所得信號(hào)值均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），將（X-2SD）代入劑量-反應(yīng)曲線，計(jì)算出的濃度值即為空白限。空白限應(yīng)不高于0.4ng/mL。

3.檢出限

檢出限（LoD）指樣本中能夠檢測(cè)出的分析物最低量。LoD一般由多個(gè)低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法進(jìn)行計(jì)算?？蓞⒖糃LSI EP17-A2的要求進(jìn)行LoD的評(píng)估。

4.線性

4.1線性范圍的建立

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)不同濃度水平。例如，將預(yù)期的線性區(qū)間加寬20%～30%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。線性范圍的下限不高于0.8ng/mL，線性范圍的上限不低于6.0ng/mL。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

樣本線性可使用樣本稀釋驗(yàn)證，將濃度值接近檢測(cè)范圍上限的高值樣本，按一定比例在線性范圍內(nèi)稀釋不少于5個(gè)濃度點(diǎn)，其中低值樣本的濃度須接近線性范圍的下限。對(duì)每一濃度的樣本均重復(fù)檢測(cè)3次，計(jì)算其平均值，將測(cè)定結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r，結(jié)果應(yīng)不低于0.9900。（如適用）

4.2劑量反應(yīng)曲線線性

劑量-反應(yīng)曲線線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，用log-logit或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取TT3國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說(shuō)明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话悴簧儆?個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。

5.精密度

精密度的評(píng)估應(yīng)使用2～3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測(cè)定，濃度宜包括參考區(qū)間上下限附近的濃度值。

一般包括分析內(nèi)、批間精密度的評(píng)價(jià)。

5.1分析內(nèi)精密度

在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域設(shè)置2～3個(gè)質(zhì)控品，在同一分析內(nèi)，每個(gè)質(zhì)控品重復(fù)測(cè)定不少于8次，計(jì)算其測(cè)量結(jié)果的平均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式CV=SD/X×100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。

5.2批間精密度

在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域設(shè)置2～3個(gè)質(zhì)控品，用不少于3個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行獨(dú)立分析，質(zhì)控品測(cè)定值變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。

6.質(zhì)控品測(cè)定值

配備定值質(zhì)控品的試劑盒，在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域的質(zhì)控品（通常為2～3個(gè)），其測(cè)定結(jié)果應(yīng)在試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。

7.分析特異性

7.1交叉反應(yīng)

與易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他激素及類似物等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少驗(yàn)證與總甲狀腺素（TT4）和反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）的交叉反應(yīng)情況，其中TT4濃度不低于500ng/mL，rT3濃度不低于50ng/mL，在總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑盒上的測(cè)定結(jié)果應(yīng)不高于2.0ng/mL。

交叉反應(yīng)評(píng)估的其他物質(zhì)包括分析物的結(jié)構(gòu)類似物、易共存的其他類似物、易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他激素等，如一碘酪氨酸、二碘酪氨酸等。

7.2干擾物質(zhì)

應(yīng)明確樣本中常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如對(duì)脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）、溶血（血紅蛋白）、類風(fēng)濕因子、異嗜性抗體等干擾因素的研究，干擾物質(zhì)濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，并對(duì)干擾的程度進(jìn)行量化。如無(wú)法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

8.抗凝劑的影響

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一個(gè)體的血清和血漿樣本（每種抗凝劑樣本至少30例），應(yīng)包含參考區(qū)間上下限附近樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。

9.其他需注意問(wèn)題

9.1對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

9.2包裝規(guī)格

如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，提交每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異的說(shuō)明。

9.3校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008/ISO 17511: 2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的定值資料、不確定度資料以及其他需要提供的研究資料；提供質(zhì)控品賦值資料、靶值范圍確定資料以及其他需要提供的研究資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)。樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同年齡、性別、地域等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，即申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究和適用樣本的穩(wěn)定性研究，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究可參考YY/T 1579—2018《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）和使用穩(wěn)定性（如運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性等）的研究，如組分為凍干態(tài)，應(yīng)有復(fù)溶穩(wěn)定性研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標(biāo)。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（八）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄（以下簡(jiǎn)稱“目錄”）。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通知2017年179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如免臨床試驗(yàn)的相關(guān)指導(dǎo)原則有更新，應(yīng)符合相應(yīng)的指導(dǎo)原則要求。

如不符合免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求，則應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。通過(guò)臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。

如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

風(fēng)險(xiǎn)分析資料一般包含以下內(nèi)容：

1.概述：簡(jiǎn)要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等；

2.風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等；

3.風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則；

4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄H、附錄C為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單；

5.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對(duì)每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施；

6.綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)；

7.風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析；

8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測(cè)：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測(cè)。內(nèi)部監(jiān)測(cè)包括生產(chǎn)過(guò)程控制，外部監(jiān)測(cè)包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評(píng)價(jià)等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容；

9.風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審結(jié)論。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容如下：

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

注：如標(biāo)準(zhǔn)有更新，以最新標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。

2.主要性能指標(biāo)

2.1外觀和物理檢查

試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰，液體試劑無(wú)滲漏，凍干組分呈疏松體，加入純化水等復(fù)溶劑后應(yīng)在10min內(nèi)溶解，無(wú)沉淀或絮狀物。

2.2裝量

各液體組分裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量或規(guī)定限。

2.3空白限

可選擇重復(fù)測(cè)定零校準(zhǔn)品（或樣本稀釋液）不少于20次，計(jì)算出反應(yīng)量的均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)方差（SD），將（X-2SD）的反應(yīng)量代入劑量-反應(yīng)曲線，計(jì)算出相應(yīng)濃度值即為空白限。空白限應(yīng)不高于0.4ng/mL。

2.4線性

在[0.8,6.0]ng/mL范圍內(nèi)，用log-logit數(shù)學(xué)模型擬合或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)的絕對(duì)值（|r|）應(yīng)不低于0.9900。

配備有校準(zhǔn)品的試劑盒，校準(zhǔn)品劑量-反應(yīng)曲線線性滿足上述要求；未配備有校準(zhǔn)品的試劑盒，取國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說(shuō)明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话悴簧儆?個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，線性滿足上述要求。

注：線性范圍的下限不高于0.8ng/mL，線性范圍的上限不低于6.0ng/mL。

2.5準(zhǔn)確度

用試劑盒緩沖體系將國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成與試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品相應(yīng)的（一般不少于5個(gè)）濃度點(diǎn)，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品與相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行分析測(cè)定，每點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，用log-logit或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價(jià)比。要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行（t檢驗(yàn)）；以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.900～1.100之間。對(duì)于沒(méi)有配備系列校準(zhǔn)品的試劑盒，在試劑盒規(guī)定的測(cè)量范圍內(nèi)，選擇適當(dāng)?shù)木彌_體系，將國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制2～3個(gè)濃度點(diǎn)，每點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，其實(shí)測(cè)值的均值與理論值之比應(yīng)在0.850～1.150之間。

2.6精密度

2.6.1分析內(nèi)精密度

同一批次的檢測(cè)試劑對(duì)劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2～3個(gè)濃度的質(zhì)控品進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)n次（n≥8）次，計(jì)算n次測(cè)量結(jié)果的平均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式CV=SD/X×100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。

2.6.2批間精密度

用不少于3個(gè)批次的檢測(cè)試劑對(duì)劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2～3個(gè)濃度的質(zhì)控品各重復(fù)檢測(cè)n次（n≥8），計(jì)算3×n次測(cè)量結(jié)果的平均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式CV=SD/X×100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。

2.7特異性

用試劑盒適當(dāng)?shù)木彌_體系，配制濃度不低于500ng/mL的三碘甲狀腺原氨酸（TT4）樣本和濃度不低于50ng/mL的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）樣本，在本試劑盒上的測(cè)試結(jié)果均不高于2.0ng/mL。

2.8質(zhì)控品測(cè)定值

配備有定值質(zhì)控品的試劑盒，在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域質(zhì)控品（通常為2～3個(gè)），其測(cè)定結(jié)果應(yīng)在試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.9穩(wěn)定性

2.9.1效期末穩(wěn)定性：試劑盒在規(guī)定的條件下保存至有效期末，檢測(cè)試劑外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度和分析內(nèi)精密度、質(zhì)控品測(cè)定值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.9.2熱穩(wěn)定性：將試劑盒在37℃條件下放置一定時(shí)間，檢測(cè)試劑外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度和分析內(nèi)精密度、質(zhì)控品測(cè)定值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

注1：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇2.9.1、2.9.2方法的任意組合，但所選用的方法應(yīng)能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.9.3凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性（如有）：試劑盒中凍干組分按規(guī)定的條件復(fù)溶，復(fù)溶后放置到企業(yè)聲稱的復(fù)溶有效期末，檢驗(yàn)試劑外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.10校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如有）

應(yīng)至少包含準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十一）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的要求，應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》要求的的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。

（十二）產(chǎn)品說(shuō)明書

說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。境外試劑的中文說(shuō)明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

根據(jù)《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求并結(jié)合TT3本身的特點(diǎn)，對(duì)TT3檢測(cè)試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書編制。

產(chǎn)品說(shuō)明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部使用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫表示。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)的分類目錄和/或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

例如：總?cè)饧谞钕僭彼釡y(cè)定試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）、總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）。

注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分，可以寫明組分名稱。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

3.【預(yù)期用途】

第一段內(nèi)容應(yīng)說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清和/或血漿中總?cè)饧谞钕僭彼岬暮?。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，如孕婦等，應(yīng)明確說(shuō)明。

第二段內(nèi)容說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量等信息，涉及的英文縮寫應(yīng)注中文表述。

5.2對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.3如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息，如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

5.4對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.5試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，除明確其組成成分及生物學(xué)來(lái)源外，校準(zhǔn)品應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括其發(fā)布單位及編號(hào)。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單，或在適當(dāng)?shù)奈恢米⒚靼兄敌畔ⅰ?/p>

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對(duì)產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及有效期做以下說(shuō)明：

6.1說(shuō)明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及有效期，如：2℃～8℃、-18℃以下保存的有效期限，避免/禁止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說(shuō)明。

6.2如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的儲(chǔ)存條件及有效期也必須注明。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4產(chǎn)品生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期，見產(chǎn)品外包裝標(biāo)簽。

7.【適用儀器】

說(shuō)明可適用的儀器名稱、生產(chǎn)企業(yè)及型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

7.1如適用儀器為酶標(biāo)儀，需寫明對(duì)酶標(biāo)儀配置的要求，至少應(yīng)標(biāo)明波長(zhǎng)。

7.2除酶標(biāo)儀以外的其他儀器，則需寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血漿樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管或抗凝劑的要求。

8.2說(shuō)明在樣本采集過(guò)程中，采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。

8.3明確樣本處理方法、樣本的保存條件及保存期限等，冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟。

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、測(cè)定波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟以及注意事項(xiàng)。

9.4明確樣本檢測(cè)的操作步驟。

9.5校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。

9.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。建議在本部分注明：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。

9.7試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式和結(jié)果計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。建議注明“由于地域、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說(shuō)明何種情況下需要進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，詳述在重復(fù)檢測(cè)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等。

11.2超出線性范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

11.3由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)得到不同的檢測(cè)結(jié)果，因而在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，用不同試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

12.【檢驗(yàn)方法局限性】

12.1對(duì)TT3測(cè)定可能存在的限制性因素進(jìn)行說(shuō)明或警示。

12.2不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，僅作為診斷的輔助手段之一，臨床診斷應(yīng)與臨床檢查、病史以及其他檢測(cè)相結(jié)合

12.3異嗜性抗體或類風(fēng)濕因子等對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

12.4常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

對(duì)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)進(jìn)行描述。

至少應(yīng)詳述線性、準(zhǔn)確度、空白限、精密度（分析內(nèi)精密度和批間精密度）、特異性性能指標(biāo)。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1有關(guān)人源、動(dòng)物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.2建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

14.3對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

14.4有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

14.5本產(chǎn)品僅用于體外診斷。

14.6其他有關(guān)總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。如沒(méi)有，本項(xiàng)可以缺省。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用的參考文獻(xiàn)，并在說(shuō)明書相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻(xiàn)編號(hào)。參考文獻(xiàn)的格式應(yīng)規(guī)范。

17.【基本信息】

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求編寫。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書批準(zhǔn)修改的日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及其檢驗(yàn)方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書中的預(yù)期用途、樣本類型、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及其結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評(píng)估的要求。

（四）參考區(qū)間的確定方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否與說(shuō)明書聲稱一致。

（五）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說(shuō)明書聲稱一致。凍干試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說(shuō)明書儲(chǔ)存條件及有效期中說(shuō)明。

（六）臨床評(píng)價(jià)采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預(yù)期用途，樣本量及對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床評(píng)價(jià)報(bào)告等是否符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）或《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心