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水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)水膠體敷料產(chǎn)品的研究開發(fā)、產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫和技術(shù)審評。

本指導(dǎo)原則是對水膠體敷料產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。所列出或引用的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、文件等，其最新版本適用于本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

水膠體敷料是一類建立在傷口濕性愈合理論基礎(chǔ)上的敷料，根據(jù)水膠體基質(zhì)含量及用途的不同，水膠體敷料可分為薄型和普通型；根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為有粘貼邊型和無粘貼邊型；根據(jù)其特殊使用部位的要求，還有骶尾型等特殊形狀的產(chǎn)品。

水膠體敷料一般是由水溶性高分子顆粒（如羧甲基纖維素、果膠等）與橡膠等粘性物混合加工而成的黏膠（水膠體層）片狀敷料，具有水溶性高分子的吸收性能和橡膠的黏合性能。其外層若有覆膜層，一般為聚氨酯薄膜、聚氨基甲酸乙酯或聚氨基甲酸乙酯覆蓋聚氨酯薄膜等材料；若有保護(hù)層，一般為離型紙等材料。

本指導(dǎo)原則適用于符合醫(yī)療器械定義、結(jié)構(gòu)組成中以水膠體作為主材發(fā)揮作用、用于體表傷口、作為第三類醫(yī)療器械管理的片狀水膠體敷料。

本指導(dǎo)原則不適用于其它形式的水膠體類產(chǎn)品（如水膠體膏劑、水膠體糊劑、水膠體粉劑、水膠體凝膠、水膠體油紗、水膠體與其他材質(zhì)混合加工的敷料等）。對于含有活性成分或能釋放活性物質(zhì)/能量的物質(zhì)、人/動物源性材料、組織工程材料、可降解材料等的水膠體敷料，還應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，必要時(shí)需申請產(chǎn)品的屬性界定，本指導(dǎo)原則不再贅述。

二、注冊單元?jiǎng)澐?/strong>

主要組成成分或配比不同的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元；管理類別不同的產(chǎn)品，劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報(bào)產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)性狀及相應(yīng)圖示、作用機(jī)理、組成成分及組成比例、各組分在產(chǎn)品中的功能、滅菌方式、技術(shù)性能指標(biāo)、使用方法、適用部位、預(yù)期用途等，以及是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、尺寸等加以描述。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

注冊申請人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與已上市產(chǎn)品的比較

注冊申請人應(yīng)綜述同品種/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢。描述本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同品種/類似產(chǎn)品的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國家等。已上市產(chǎn)品應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其它企業(yè)已上市水膠體敷料類產(chǎn)品。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.原材料控制

說明原材料的選擇依據(jù)，明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料（包括加工助劑等）的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、純度、分子量及分子量分布（如適用）等。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議，所用原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告（包括材質(zhì)單和進(jìn)貨檢驗(yàn)報(bào)告）。

注冊申請人應(yīng)提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等支持資料。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于產(chǎn)品預(yù)期臨床用途的相關(guān)研究資料。

明確各組分的使用量/投料比、作用及終產(chǎn)品中各組分比例、建議以列表的形式提供；對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（如增粘劑、增塑劑、軟化劑、抗氧化劑、調(diào)色劑等成分）、助劑等均應(yīng)說明起始用量或濃度，助劑或非預(yù)期/不期待物質(zhì)去除措施及對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)。說明原材料的配比依據(jù)，不同配方可能影響水膠體敷料的基本性能，如粘性、柔軟性、透氣性、吸水性及吸水后完整性等，建議提供相應(yīng)的研究資料。

2.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，并說明依據(jù)。

3.生物相容性評價(jià)研究

生物相容性評價(jià)資料應(yīng)包括：

（1）生物相容性評價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法；

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。

應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)或試驗(yàn)，在評價(jià)項(xiàng)目選擇時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品累積使用的接觸時(shí)間。

4.滅菌工藝研究

參照GB 18280.1 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，并應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌工藝對于水膠體敷料的影響；

（2）包裝與滅菌過程的適應(yīng)性；

（3）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)不高于1×10^-6；

（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息、控制標(biāo)準(zhǔn)及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗(yàn)證資料。應(yīng)考慮加速/實(shí)時(shí)老化對于終產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。還應(yīng)通過無菌檢測、包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告；必要時(shí)，考慮包裝材料遷移對產(chǎn)品的影響。

6.其它研究資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，如適用，開展證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究，并提供研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，例如水膠體密煉、擠出成型、覆膜等工序控制參數(shù)，提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。注冊申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備申請注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；制定產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。

對于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及提交的風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求可參考YY/T 0316。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的法規(guī)要求。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。對注冊申請人宣稱的產(chǎn)品的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗(yàn)證資料。對于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說明不適用的原因。

常見的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點(diǎn)（不限于此）：

1.外觀

2.尺寸

3.液體吸透量

4.阻水性

5.持黏性

6.剝離強(qiáng)度

7.可伸展性

8.永久變形

9.酸堿度

10.重金屬含量

11.阻菌性

12.無菌

13.其它

如有不適用的項(xiàng)目，請予以說明。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確列出規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品的滅菌方法、初包裝材料、有效期等內(nèi)容。

建議根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和在臨床上所需達(dá)到的性能，增加相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求，如水膠體敷料使用后的剝離完整性等。注冊申請人還應(yīng)考慮主要成分、添加劑、助劑、非預(yù)期/不期待物質(zhì)等是否存在潛在毒性等問題，必要時(shí)在產(chǎn)品技術(shù)要求中設(shè)定相應(yīng)的指標(biāo)加以控制。建議對產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行控制。

（六）產(chǎn)品注冊檢測

若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號，產(chǎn)品檢測選取的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性，并說明典型性型號選擇的依據(jù)。例如，組成、結(jié)構(gòu)、薄厚、形狀、性能等具有差異的產(chǎn)品，建議分別選取典型性型號，進(jìn)行差異性檢測。

（七）產(chǎn)品動物實(shí)驗(yàn)

對于適用范圍、宣稱功效、作用機(jī)理、材料工藝等與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊產(chǎn)品存在較大差異的，在開展人體臨床評價(jià)前有必要進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)初步確認(rèn)其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動物實(shí)驗(yàn)研究資料。

建議注冊申請人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的動物模型，并對模型選擇的合理性進(jìn)行說明和論證，還應(yīng)充分考慮合理的動物模型數(shù)量，適當(dāng)?shù)膶φ占皩?shí)驗(yàn)分組，觀察時(shí)間等。

（八）產(chǎn)品臨床評價(jià)

1.水膠體敷料的臨床評價(jià)考慮

水膠體敷料的臨床評價(jià)應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。在進(jìn)行臨床評價(jià)之前，應(yīng)明確水膠體敷料的臨床作用機(jī)理、對傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評價(jià)時(shí)予以充分考慮。

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理總局告2018年第94號），對應(yīng)《醫(yī)療器械分類目錄》中14-10-05中舉例Ⅲ類水膠體敷料或水膠體敷貼免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，豁免情況不包括：（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產(chǎn)品，如新材料、新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。

對于符合豁免條件的水膠體敷料，注冊申請人提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對比資料，以及申報(bào)產(chǎn)品與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。

對于不符合豁免條件的水膠體敷料，在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價(jià)，并參考該指導(dǎo)原則要求出具評價(jià)報(bào)告，或通過臨床試驗(yàn)來論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

2.水膠體敷料臨床試驗(yàn)的基本要求

對于水膠體敷料，如需開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會令第25號）等相關(guān)文件的要求。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，注冊申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。

（1）臨床試驗(yàn)?zāi)康暮皖愋?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對申請注冊的水膠體敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評估，為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)癥提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議注冊申請人采用隨機(jī)、對照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。

不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報(bào)的預(yù)期用途。

（2）研究人群

臨床試驗(yàn)研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗(yàn)開始之前，首先應(yīng)根據(jù)水膠體敷料的特性和作用機(jī)理、適用的傷口類型等確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)癥人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)考慮可能對臨床效果評價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素，并進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群，如對水膠體敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

（3）對照組選擇

建議選擇已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的、結(jié)構(gòu)組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí)，要有防止主觀傾向性的措施，必要時(shí)請第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。

（4）樣本量估計(jì)

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)給出估計(jì)樣本量大小的依據(jù)和方法。研究中所需樣本量與研究目的、主要評價(jià)指標(biāo)、個(gè)體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗(yàn)的具體內(nèi)容以及I、II類錯(cuò)誤、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計(jì)對樣本量也有影響。對樣本量進(jìn)行估計(jì)時(shí)還應(yīng)該考慮到受試者退出試驗(yàn)以及其它可預(yù)見的偏離試驗(yàn)方案的情況。

（5）評價(jià)指標(biāo)

敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護(hù)理。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價(jià)指標(biāo)。對于宣稱具有某項(xiàng)功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等），應(yīng)比較試驗(yàn)組與對照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

評價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

A.有效性評價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

a.主要療效評價(jià)指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

創(chuàng)面閉合率=[（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積]×100%。

若選擇創(chuàng)面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時(shí)間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時(shí)間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進(jìn)行測定，并進(jìn)行研究。

鑒于水膠體敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個(gè)周期，也可選擇創(chuàng)面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù)，并評估使用水膠體敷料后對整個(gè)創(chuàng)面愈合周期的影響。

b.次要療效評價(jià)指標(biāo)：如疼痛程度、滲液量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正常化）等。

B.安全性評價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

a.全身/局部反應(yīng)及安全性

試驗(yàn)過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。

b.傷口感染發(fā)生率

臨床上可以通過病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，獲取病原學(xué)證據(jù)來評估傷口是否發(fā)生了感染。在未獲得病原學(xué)證據(jù)時(shí)，亦可依據(jù)病變部位的紅腫、溫度、滲出物或膿液、氣味、疼痛、全身體溫升高、實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞增多等癥狀和體征，判斷是否發(fā)生了傷口感染。

c.統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度

對于醫(yī)療器械的安全性評價(jià)，應(yīng)該盡可能從每個(gè)臨床試驗(yàn)中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報(bào)告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗(yàn)過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。

（6）臨床終點(diǎn)的評估和量化

對臨床試驗(yàn)來講，評估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗(yàn)過程中需要定期對傷口進(jìn)行測量，傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。對傷口特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

A.傷口的分類

參照國際公認(rèn)的傷口分類及分級標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評價(jià)傷口。

B.傷口的大小

測量傷口大小與其它傷口評估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

C.傷口外觀影像記錄

建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的傷口外觀，并對病歷報(bào)告表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

（7）統(tǒng)計(jì)分析

在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計(jì)分析方法，在統(tǒng)計(jì)分析前應(yīng)制訂詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并注意以下幾點(diǎn)：

A.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計(jì)算。

B.基線資料的統(tǒng)計(jì)分析

在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，對入組時(shí)兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化方案執(zhí)行質(zhì)量。基線資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價(jià)指標(biāo)。

C.有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)與總體參數(shù)估計(jì)

在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個(gè)明確的檢驗(yàn)假設(shè)，如進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)治療對照試驗(yàn)的優(yōu)效性假設(shè)、與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊對照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進(jìn)行檢驗(yàn)，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析，對主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進(jìn)行估計(jì)，同時(shí)還應(yīng)對水膠體敷料的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以滿足臨床試驗(yàn)?zāi)康牡囊蟆?/p>

D.安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述

對試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與水膠體敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用水膠體敷料的因果關(guān)系。

（九）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY/T 1293.4等相關(guān)要求，同時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

3.使用說明應(yīng)詳細(xì)闡明所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟，是否需要配合其它產(chǎn)品使用；產(chǎn)品的單片使用時(shí)間和累積使用時(shí)限。

4.注明產(chǎn)品的組成成分，對產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應(yīng)有相應(yīng)的警示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌癥、針對產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)、警示信息、可能的不良反應(yīng)及處理措施等。水膠體敷料一般不適用于滲液較多、壞死組織較多或有死腔、潛行、竇道、瘺管等的傷口，不適用于四周皮膚脆弱或已受刺激的傷口和骨、肌腱暴露的傷口，不適用于肉芽組織過度增生的傷口，不適用于感染性傷口或炎癥期傷口、癌性傷口等，亦禁用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、創(chuàng)面膿毒癥，建議注明。

6.建議注明“本產(chǎn)品的使用及更換應(yīng)符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

7.說明書中列出的性能測試或試驗(yàn)研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)，還是人體試驗(yàn)。

8.產(chǎn)品的儲存、運(yùn)輸要求。

9.其它應(yīng)載明的內(nèi)容。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會令第25號）

7.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

8. YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)

9. YY/T 1293.4-2016《接觸性創(chuàng)面敷料第4部分：水膠體敷料》

10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

11.U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment

12.《單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則等18項(xiàng)指導(dǎo)原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2012〕122號））

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。